神經退化相關蛋白與轉譯後修飾在腦部及血清中之研究

高齡化時代來臨，伴隨而來的是神經退化性疾病的病患與日俱增，如阿茲海默症 (Alzheimer’s disease, AD)，進一步瞭解其病理機轉顯得迫切需要。已知AD患者有學習記憶能力喪失和認知功能障礙，並在早、中期時伴隨著憂鬱的症狀。疾病的病程與大腦中β類澱粉蛋白(Amyloid β, Aβ)斑塊沉積和神經纖維糾結有關，而類澱粉蛋白斑塊是源於類澱粉前驅蛋白(amyloid precursor protein, APP)的下游產物。亨丁頓關聯蛋白(Huntingtin-associated protein-1, HAP1) 是一個參與囊泡運輸的蛋白。目前已知HAP1會分別與APP及阿伯爾森幫手整合(Abelson helper integration site-1, AHI1) 形成穩定的複合體，進而一起調控微管依賴性囊泡之運輸。另一方面，也有研究指出AHI1及HAP1的缺失與憂鬱的症狀有著密切關聯。實驗初步結果利用共同免疫沉澱的技術證實了在新生仔鼠腦中APP及AHI1確實有交互作用；更進一步的，在Hap1基因剔除的新生仔鼠和異合子型(heterozygous or +/-)成年小鼠腦中，APP分解產物羧端片段(C-terminal fragments, APP-CTFs)相較於正常小鼠有上升的趨勢。核磁共振影像中發現Hap1+/-鼠大腦些微變小，雖然沒有顯著差異，但在行為學的研究中發現Hap1+/-鼠在記憶的表現上有變差的趨勢，憂鬱的症狀，和運動協調性不足。 這些結果顯示HAP1、AHI1和APP在AD的病程中有緊密的關係。進一步的血液分析，發現Hap1+/-鼠的血糖比野生型鼠高，在AD病人的血中也發現一致性的結果，其血糖較正常對照組高。當分析血清中的轉譯後修飾時，發現AD病人脂蛋白(Apo)-A1有較高的離胺酸羧乙基化(CEL)，這是一種糖毒素甲基乙二醛 (methylglyoxal, MGO)的修飾，病人血中也有較高的CEL自體抗體。總結而論，囊泡運輸蛋白、MGO修飾和自體免疫都可能參與了AD致病的過程，這些因子或可成為AD的診斷和治療的生物標誌。