設計與合成具羥氨基吲哚類緣物為組蛋白去乙醯化酶抑制劑

本實驗室之前合成具有良好的抗癌活性的組蛋白去乙醯酶抑制劑-化合物11。本論文以化合物11為先導化合物，發展更有潛力的組蛋白去乙醯酶抑制劑，因此，在5-N-羥基丙烯酰胺基-1-磺酰二氫吲哚為骨架，在7號位導入不同的官能基團，進一步來探討結構與活性的關係。
在合成方法中，在二氫吲哚化合物的七號位，利用N-鹵基琥珀醯亞胺試劑導入鹵素原子。此外，經由鈀催化交叉耦合反應，例如：鈴木耦合、薗頭耦合反應，將許多不同的官能基團導入5-N-羥基丙烯酰胺基-1-磺酰-二氫吲哚化合物的七號位。最後，N-羥基丙烯酰胺基使用不同的條件的赫克反應將之導入。
結構與活性的關係結果顯示，大基團，例如：苯基或是吡嘧啶基，在體外測試具有中等的細胞毒性，因此，立體障礙在5-N-羥基丙烯酰胺基-1-磺酰二氫吲哚的七號位扮演的重要的角色，七號位為拉電子基具有相同的結果；在七號位導入氨基的12b具有強效的細胞毒性。根據結構與活性關係推斷，在5-N-羥基丙烯酰胺基-1-磺酰-二氫吲哚化合物的七號位導入立體障礙小且推電子基，可發展為具有潛力的組蛋白去乙醯酶抑制劑。
合成一系列的5-N-羥基丙烯酰胺基-1-磺酰-7-取代基二氫吲哚化合物，其在體外測試顯示具有明顯的細胞毒性，其中七號位導入氨基的吲哚12b，具有強效的細胞毒性，期望其比11有更好得物化性質。因此，生物活性的結果激勵我們更進一步研究並設計合成7-氨基-5-N-羥基丙烯酰胺基-1-磺酰-二氫吲哚衍生物，期望得到更有抗癌潛力的組蛋白去乙醯酶抑制劑。