實驗性腦部犬蛔蟲症進展成神經退化疾病之分子機轉

犬蛔蟲症是盛行於世界各地的人畜共通寄生蟲疾病，主要是由感染犬蛔蟲所引起。犬蛔蟲幼蟲長期入侵保幼宿主的腦部會導致腦部犬蛔蟲症，不論在人類腦部犬蛔蟲症的臨床案例或是犬蛔蟲症的實驗小鼠模式中，皆已被證實犬蛔蟲幼蟲入侵至保幼宿主腦部會誘發腦部損傷及神經性發炎，進而導致神經退化及其他神經方面的症狀。海馬迴是負責空間記憶塑形與儲存的重要腦區，然而寄生蟲的入侵可能會造成海馬迴神經性發炎並進而誘發神經退化相關疾病;星形膠質細胞是腦部含量最豐富的膠質細胞並與腦部宿主免疫反應極為相關，然而星形膠質細胞的過度活化甚至死亡已被認為是神經退化相關疾病，例如是阿茲海默症的重要相關致病因子。本研究以低、中、高劑量分別感染二十週的慢性犬蛔蟲症小鼠動物模式加以分析其學習與記憶行為能力、腦部病理變化以及神經退化相關因子與泛素－蛋白酶體系統的功能與表現；同時並以細胞培養模式探討犬蛔蟲排泌性抗原誘發星狀膠質細胞毒殺作用之相關機轉。研究結果顯示雖然在不同劑量之犬蛔蟲感染小鼠其學習與記憶能力並未因受到犬蛔蟲感染而影響，而這有可能是因為犬蛔蟲幼蟲並未入侵至小鼠的海馬迴而是入侵其周圍腦區所致；另外，在感染犬蛔蟲第八周、十六週與二十週的小鼠中發現其海馬迴有大量表現的神經退化相關因子、泛素－蛋白酶體系統的功能失調與大量堆積的β類澱粉蛋白，顯示持續性的腦部犬蛔蟲可能會進而誘發神經退化的發生。在細胞實驗中，研究結果顯示犬蛔蟲排泌性抗原會降低星形膠質細胞存活率、使細胞型態改變並伴隨顯著上升的cleaved caspase-3、caspase-8、caspase-9及cytochrome c的蛋白表現，而細胞螢光染色結果亦顯示犬蛔蟲排泌性抗原會促使星形膠質細胞caspase-3的活化與細胞凋亡；然而，細胞自噬相關促進因子Beclin 1 與 LC3-Ⅱ的蛋白表現量並未受到犬蛔蟲排泌性抗原的影響，且另一細胞自噬相關促進因子p62的蛋白表現則有顯著性下降；細胞自噬相關抑制因子mTOR的蛋白表現量亦有顯著下降，然而磷酸化的mTOR並未受到影響；這些研究結果顯示犬蛔蟲排泌性抗原可以誘發星狀膠質細胞的凋亡而非細胞自噬。總結來說，本研究顯示犬蛔蟲幼蟲入侵保幼宿主腦部後可能透過持續的誘發神經退化相關因子的大量表現、泛素－蛋白酶體系統的功能失調與β類澱粉蛋白質的大量堆積，並以其排泌性抗原誘發星狀膠質細胞凋亡，促使腦部犬蛔蟲症的發生並進而可能導致宿主神經退化的發生。