Steviol衍生物之合成與其細胞毒性之探討

本研究以天然物-甜菊(Stevia rebaudiana)葉部的抽取物stevioside為原料進行一系列化學結構修飾與活性關係之研究。Stevioside經不同化學方法處理下可獲得兩種主產物: isosteviol與steviol，匯整近幾年來相關抗癌文獻已證實steviol衍生物較isosteviol衍生物容易提升抗癌細胞之毒性，故以steviol作為修飾起始物。三種有利於活性提升的結構片段(enone 結構、疏水性碳氫短鏈 和cinnamic acid結構)分別修飾於D環和C19位置形成cinnamoylation 衍生物之模板，並於cinnamic acid之苯環結構上不同位置以不同基團(甲基、甲氧基、羥基和乙醯氧基)作為取代基所合成的25個系列化合物，包含200~210 (STD-3~13)、213~219 (STD-15~21)和221~227 (STD-23~29)。另一方面亦於steviol C19位置經amination反應，合成出228 (STD-30)、229 (STD-31)和232 (STD-34) 3個amide化合物。

細胞之活性測試方面，以SRB assay和MTT assay評估35個steviol衍生物於PC-3、HCT-116和A549癌細胞株的細胞毒性。結果顯示化合物223 (STD-25)為cinnamoylation衍生物中對PC-3毒性最佳者(IC50=1.38 μM)，而雜環化合物230 (STD-32, IC50=0.55 μM)與amide衍生物228 (STD-30, IC50=0.46 μM)則表現出更優異的活性；碘化合物211 (STD-14, IC50=1.99 μM)於HCT116之活性皆比cinnamoylation衍生物與amide衍生物佳；另一方面，本研究設計之化合物對於A549的靈敏性不佳，無法進一步作探討。所合成之化合物對不同細胞株呈現顯著差異之細胞毒性，其藥理作用機轉不明，有待後續之探討。

整體而言，Amide衍生物228 (STD-30)於PC-3和HCT116兩細胞株皆展現出優越的細胞毒性，為本研究中最具潛力性衍生物，值得進一步做藥理機轉之研究。