糖毒素對攝護腺癌惡性程度之促進效應

蛋白質醣化產生之高度醣化終產物 (advanced glycation end products, AGEs)，亦稱之為糖毒素 (glycotoxins)，為加速人體老化及導致多種慢性疾病如糖尿病、阿茲海默症以及癌症等致病因子。西化飲食型態易使生物體暴露於高糖毒素環境中，致使細胞變異而提高罹癌的風險。臨床研究指出攝護腺癌歸屬於惰性癌症 (indolent cancer)，但近年攝護腺癌罹病率有年輕化之趨勢，其腫瘤惡化程度顯著較一般老年攝護腺癌患者迅速，推測其可能與日常飲食型態有關。已知體內累積之AGEs可與其特異性膜受器receptor for AGEs (RAGE)結合，誘發氧化壓力與發炎反應。因此本研究分別由細胞、動物以及臨床三個面向探討糖毒素對於攝護腺癌各種惡性特徵之影響。結果發現，AGEs可誘發雄性激素非依賴型攝護腺癌細胞之增生、轉移、侵襲以及增加細胞抗藥性。利用不同攝護腺癌之第一線抗癌藥物－docetaxel (DTX)與mitoxantrone (MITX)發現攝護腺癌之抗藥性與RAGE表現有關，且透過活化Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase (PI3K)/ Protein kinase B(Akt)/ mammalian target of rapamycin (mTOR)及extracellular-signal-regulated kinases (ERK)表現以促進自噬作用及細胞凋亡之抑制效果。接續透過攝護腺癌異種移植腫瘤模式 (xenograft model)發現RAGE過度表現會降低腫瘤對化療藥物之敏感性，且可促進攝護腺腫瘤之增生。此外，餵食兩年之高AGEs飲食之ICR小鼠可誘發其hexokinase及glyoxalase-1活性增加，造成不可逆之損傷。最後由72例臨床結果顯示，攝護腺癌之組織檢體分析結果顯示RAGE表現量與癌症惡性程度有顯著正相關。本研究證實糖毒素係透過RAGE促使攝護腺癌惡性程度之發展，降低攝護腺癌患者之存活率。