探討statin對發炎性及退化性關節疾病的風險影響

研究背景及目的

關節炎為影響老人生活功能，導致行動受限的常見原因，其中以痛風性關節炎與退化性關節炎(osteoarthritis, OA)影響最鉅。兩種疾病目前的治療多以止痛抗發炎之症狀治療為主，尤其OA更缺乏疾病修飾治療藥物(disease-modifying osteoarthritis drugs, DMOADs)。Statin類藥品為臨床常用之降血脂藥，因具有抗發炎、免疫調節等多重功效(pleiotropic effets)，此藥價低、相對安全，又有長時間的使用經驗，極具老藥新用(drug repurposing)的發展潛力，目前常被研究於降血脂以外的疾病治療輔助角色。本論文欲探討statin的使用對痛風與OA等兩種關節疾病發生風險的影響。

研究方法

本論文的兩個主題研究設計皆是以人口為基準的回溯性世代研究(population-based retrospective cohort study)，並使用衛生福利部資料科學中心(Health and Welfare Data Science Center, HWDC)兩百萬人抽樣檔(Longitudinal Generation Tracking Database 2000, LGTD 2000)進行收案。在研究一，我們探討statin的使用與痛風發生風險的相關性，納入2001-2012年新診斷為高血脂病人，後續再納入新使用statin的病人，並依據第一年的使用劑量(至少開立兩次處方及至少使用90天)，區分為常規使用statin者與非常規使用statin者(當作活性對照組)兩組，同時也挑選使用其他降血脂藥者，當作另一組活性對照組。在研究二，我們探討statin的使用與OA發生風險的相關性，納入2002-2011年新使用statin者，再從中找出起用第一年處方超過90天之慢性使用者，並計算其追蹤期間statin的年累積定義日劑量(cumulative defined daily dose per year, cDDD/y)，分別以> 120 cDDD/y與≤ 120 cDDD/y定義為較高與較低(活性對照組)年累積定義日劑量組。兩研究之研究組與對照組皆依照年齡、性別、共變量進行1:1傾向分數配對，以Cox比例風險回歸模型估計研究族群中得到痛風或OA的風險比(hazard ratio, HR)。並進一步進行累積劑量、治療時間依存性與敏感度分析。

研究結果

在研究一，常規使用statin組比起非常規使用statin組(adjusted HR [aHR], 0.95; 95% confidence interval [CI], 0.90-1.01)，或是比起使用其他降血脂藥組(aHR, 0.94; 95% CI, 0.84-1.04)，並沒有顯著降低痛風之發生風險。然而，在劑量分析發現，當累積定義日劑量(cDDD) >720，無論是與非常規使用statin組比(aHR, 0.57; 95% CI, 0.47-0.69)，或是與使用其他降血脂藥組比(aHR, 0.48; 95% CI, 0.34-0.67)，常規使用statin組保護痛風發生的效果開始出現。而在治療時間分析，當治療累積時間超過3年，無論是與非常規使用statin組相比(aHR, 0.76; 95% CI, 0.64-0.90)，或是與使用其他降血脂藥組相比(aHR, 0.50; 95% CI, 0.37-0.68)，常規使用statin組保護痛風發生的效果開始出現。此累積劑量及治療時間依存性關係，在調整追蹤時間為5年的敏感度分析，也可觀察到一樣的結果。
在研究二，比起較低年累積定義日劑量組，較高年累積定義日劑量組並沒有降低OA發生之風險(aHR, 1.07; 95% CI, 0.99-1.14)。劑量分析中也未發現有任何劑量依存性關係，最高年累積定義日劑量或中等年累積定義日劑量組與較低年累積定義日劑量組相比，其估計值與原始風險分析之值相似。一系列的敏感度分析發現，其估計值與原風險分析結果相似。在特定關節分析發現，也無觀察到statin可分別降低膝、髖、手及承重關節之發生風險。

結論

在整體風險分析方面，statin並無法降低痛風或OA的發生。但是在使用較高的累積劑量或較長的治療時間，可看到statin對痛風發生的保護效益。然而，statin對OA之發生卻無法觀察到同樣的劑量效應。推測OA的疾病成因複雜，利用statin的抗發炎功效減少OA可能不是治療之主要方向，平衡關節軟骨破壞與修復可能才是減少OA發生之策略。臨床上，病人若被開立statin會建議其常規及配合地使用，因為高劑量及長時間使用可能會降低痛風的發生。雖然statin對OA的發生可能沒有幫助，但是高血脂是OA之風險因子，控制好血脂仍有助於減少OA之發生。