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探討新型組織蛋白去乙醯酶抑制劑PBHA降低內毒素脂多醣體誘發人類單核球細胞基質蛋白酵素活化之作用機轉
Other Title
Investigation of Inhibitory Mechanisms of a New Histone Deacetylase Inhibitor, PBHA, on Lipopolysaccharide-activated Matrix metalloproteinase Expression in Human Monocytic Cells
Type
thesis
Date Issued
2011-07-04
Author(s)
王文君
Advisor
蕭哲志
Subjects
系所名稱：醫學科學研究所
Description
學位別：碩士
語文別：中文
指導教授：蕭哲志
共同指導教授：
口試委員：吳錦楨;顧記華;陳炳常;陳彥州
中文關鍵字：組織蛋白去乙醯酶抑制劑;脂多醣體;基質蛋白酵素
語文別：中文
指導教授：蕭哲志
共同指導教授：
口試委員：吳錦楨;顧記華;陳炳常;陳彥州
中文關鍵字：組織蛋白去乙醯酶抑制劑;脂多醣體;基質蛋白酵素
Abstract
葛蘭氏陰性菌之致病成分脂多醣體(Lipopolysaccharide, LPS)會活化單核球中的MAPK及NF-?羠訊息傳遞路徑進而產生基質金屬蛋白酵素(Matrix Metalloproteinase, MMPs)以進行組織重組與發炎反應，其中以MMP-9與全身性發炎疾病之病程最有相關性。組織蛋白去乙醯酶抑制劑(Histone deacetylase inhibitor, HDACi)具有抗發炎特性，它們會經由抑制不同訊息活化路徑如影響NF-?羠及MAPK活性或直接抑制轉錄階層以降低發炎物質表現。
在本研究中探討新型去乙醯酶抑制劑phenylbutyrylhydroxamic acid (PBHA)降低內毒素所誘發之MMP-9的能力及其抑制機轉。由實驗結果顯示，PBHA不具細胞毒殺性，其相關抑制作用均具有濃度梯度效應。另外在NF-?羠活化之相關實驗中，PBHA不具明顯抑制作用，而在MMP-9 mRNA的表現及ERK磷酸化上則有明顯的抑制。PBHA藉由抑制ERK磷酸化及其mRNA之轉錄達到抑制THP-1細胞之MMP-9釋放及生成活性與蛋白表現，其中ERK磷酸化的減少可能與降低AP-1之活性有關。PBHA於MMP-9之抑制作用具有細胞選擇性，須在較高濃度下才能抑制人類初級單核球細胞之MMP-9釋放及生成活性。而PBHA是否會經由其它之分子機轉達到抑制MMP-9及其活體相關作用，仍須相關實驗進一步探討。
在本研究中探討新型去乙醯酶抑制劑phenylbutyrylhydroxamic acid (PBHA)降低內毒素所誘發之MMP-9的能力及其抑制機轉。由實驗結果顯示，PBHA不具細胞毒殺性，其相關抑制作用均具有濃度梯度效應。另外在NF-?羠活化之相關實驗中，PBHA不具明顯抑制作用，而在MMP-9 mRNA的表現及ERK磷酸化上則有明顯的抑制。PBHA藉由抑制ERK磷酸化及其mRNA之轉錄達到抑制THP-1細胞之MMP-9釋放及生成活性與蛋白表現，其中ERK磷酸化的減少可能與降低AP-1之活性有關。PBHA於MMP-9之抑制作用具有細胞選擇性，須在較高濃度下才能抑制人類初級單核球細胞之MMP-9釋放及生成活性。而PBHA是否會經由其它之分子機轉達到抑制MMP-9及其活體相關作用，仍須相關實驗進一步探討。