開發並以自組裝型卵磷脂混合微胞藥物傳遞系統為黏膜傳遞劑型平台之應用

BCS class II、III、IV類的藥物各自因水溶解度及對細胞膜的滲透性的缺點而有其臨床應用的限制性，因此本研究欲開發一個以卵磷脂為基礎的自組裝型混合微胞藥物傳遞系統(saLMMs)作為載體平台，使其可以依活性成分的特性及適合其吸收之消化道黏膜部位，應用為不同的黏膜傳遞劑型，以改善既有應用方式之缺點。
在將微胞應用為口服液劑型以改善白藜蘆醇(t-Rev)（BCS class II）生體可用率的部分，優化後的微胞處方(t-Rev-loaded saLMPMs)其組成比例為t-Rev:Lec:PP123 = 5:2:20，在此比例下，微胞具有最佳的物理特性，包括: 平均微胞粒徑147 nm、藥物包覆率103.93% 及載藥量19.3%。
t-Rev-loaded saLMPMs在體外實驗中具有緩釋效果;在儲存安定性方面，其可在室溫儲存達56天以上，而在血漿中的安定性結果則顯示，在FBS中存在5小時後，其粒徑即會增加到大於200 nm，顯示微胞在血漿中比在PBS中更容易崩解造成析出。
在大鼠體內藥物動力學實驗的結果顯示，與IV給予t-Rev/HP-β-CD complex的組別相比，以IV給予t-Rev-loaded saLMPMs可促進t-Rev的絕對生體可用率為217%，但可維持高於預防癌症治療濃度的血中濃度仍較短(<15分鐘); 而以口服方式給予t-Rev-loaded PP123 saLMPMs則可提高絕對生體可用率至141%，且可維持高於預防癌症治療濃度的血中濃度達3小時，而若與口服給予t-Rev/HP-β-CD complex的組別(絕對生體可用率12%)相比，相對生體可用率則達到了11.4倍。上述口服生體可用率的提升代表能有更高比例的t-Rev經由腸胃道黏膜吸收並分佈到週邊組織，這使位於週邊組織的目的部位有機會達到治療濃度。
在將微胞應用為口溶膜劑型以改善Granisetron HCl (BCS Class III)生體可用率的部分，優化後的背襯層處方SGS512C具有最佳的物理特性，包括: 抗張力強度938.1mN，拉伸性438.7%，以此為基礎所建立的雙層膜GH-3310以及單層膜GH-F005系列處方，其厚度、重量均一度皆可控制在C.V.<10%內，在體外溶離試驗的結果顯示，市售對照樣品(Kytril® tablet)及單、雙層口溶膜處方皆在5分鐘內即釋出大部分藥物(>90%)並達到plateau，組別間並未顯示出顯著的溶離率差異。
在大白兔的體內試驗結果顯示，經由舌下黏膜給予單、雙層口溶膜及對照品之組別其相對生體利用率(378.21%、 252.14%、324.07%)皆比個別以口服給予經由腸胃道黏膜吸收高(276.44%、250.37%、100%)。在同為舌下黏膜給予組別的實驗結果顯示，雙層口溶膜GH-3310可能因有背襯層的存在，在一定時間內阻隔了唾液，使其生體可用率(252.14%)低於單層口溶膜(378.21%)及對照品(324.07%)的生體可用率，而在含有微胞的組別中，可能因藥物自身鹽類部位的親水性使其疏水性的化學結構部位未被緊密吸附嵌於微胞的介面上，而使得藥物未能因為微胞的助滲作用增加藥物對細胞膜的穿透能力及進一步提升生體可用率。
本研究提出的自組裝型卵磷脂混合微胞(saLMMs)是一個製程簡單、易於大量製備並具成本效益的處方，具有作為黏膜傳遞劑型平台的潛力，應用為t-Rev的口服液，可以改善t-Rev的口服生體可用率，因此具有潛力使t-Rev以口服經腸胃道黏膜吸收的方式，在體內達到治療有效性的濃度。而應用在Granisetron HCl的部分雖未更進一步增加口溶膜的生體可用率，但將藥物改為經口腔黏膜吸收的口溶膜劑型已大幅提高生體可用率，並且建立了結合載體概念的自乳化口溶膜模型，且可藉口溶膜的單、雙層設計調控藥物的釋放曲線，這對未來應用於其他不同藥物於口腔內黏膜吸收之研究，具有參考價值。