探討Carboplatin對腎臟傷害的分子機轉

多年來癌症佔台灣十大死因的第一位，化學療法是治療癌症很重要的方法。卡鉑 (carboplatin) 是一種在臨床上常見用來治療卵巢癌、乳癌和非小型細胞肺癌的癌症用藥，雖然有很好的治療效果但是卻會對腎臟造成毒性，產生正常細胞損傷或死亡這些副作用。許多文獻指出NFAT (nuclear factor of activated T-lymphocytes) 這種轉錄因子 (transcription factor) 和多種調控細胞凋亡的基因轉錄有關。所以在本篇論文中，我們的研究主題為探討carboplatin對老鼠腎管細胞造成的細胞凋亡現象及其作用的分子機轉。我們的實驗證明了carboplatin會增加NFAT 3從細胞質轉移到細胞核，增加NFAT 3活性，導致下游caspase 層疊 (cascade) 活化造成老鼠腎管細胞凋亡。且carboplatin造成的細胞毒性也和增加NADPH氧化酶 (oxidase) 活性造成自由基的產生有關。除此之外，我們的實驗也證明NFAT 3的活性抑制劑：鈣離子熬合劑 (BAPTA-AM)、鈣調磷酸酶calcineurin抑制劑 (cyclosporin A, CsA) 和活性氧化物清潔劑 (N-acetylcysteine, NAC) 都可以成功的反轉carboplatin造成的細胞凋亡現象。而由於第一型血紅素氧化酶 (heme-oxygenase 1, HO-1) 在多種細胞類型中扮演細胞保護的角色，因此HO-1是否可以保護老鼠腎管細胞對抗carboplatin造成的細胞凋亡現象也是我們研究探討的焦點。實驗結果闡明：HO-1可以藉由增加Bcl-xl蛋白質表現量和降低NADPH氧化酶活性來有效地反轉carboplatin造成的老鼠腎管細胞凋亡現象。因此，HO-1也許可以提供給我們一個新的治療方向以保護老鼠腎管細胞對抗carboplatin造成的毒性。總結以上結果顯示，carboplatin造成的腎臟毒性是經由NFAT 3核轉移現象所造成，且可以被活性氧化物清潔劑 (NAC) 和第一型血紅素氧化酶 (HO-1) 這個抗細胞凋亡和抗氧化分子所終止。