探討 Statin 使用對頭頸癌預後的影響

背景:頭頸部鱗狀細胞癌是全球第六大最常見的癌症，估計到2030年其發生率將增加30%。然而，複雜的疾病原發部位通常靠近存活的重要結構，且對病患的外觀和日常交流至關重要，而傳統療法通常會帶來短期/長期毒性或後遺症。因此，尋找相對安全、高可近性、低成本的輔助治療以提升病患生活品質是當今頭頸部鱗狀細胞癌治療需要突破的治療困境。生物學證據顯示過度的 mevalonate 表現與癌細胞的細胞存活和增生有關，而 statin 類藥物具抗腫瘤作用。細胞與動物研究發現 statin 類藥物透過影響細胞存活、細胞週期、細胞死亡和參與致癌途徑的蛋白表現量以對頭頸部鱗狀細胞癌有顯著保護效果。此外，臨床研究發現 statin 類藥物還因改善一些影響頭頸部鱗狀細胞癌倖存者後續的生活品質而受到關注。迄今只有三篇研究探討 statin 類藥物與頭頸部鱗狀細胞癌預後的關係，且顯示 statin 類藥物具保護效果，但這些研究設計有限制性，包含沒有校正重要干擾因子與方法學設計上的偏差 (如：immortal time bias與 prevalent user bias)。更重要的是，在亞太地區鼻咽癌與口咽癌的發病率明顯高於其他地區，但目前還沒有亞洲研究探討此議題。本研究是第一篇亞洲研究探討 statin 類藥物使用與頭頸部鱗狀細胞癌預後之間的關聯，透過使用臺灣的全民健康保險資料庫與全面性的校正干擾因子，希冀能提供 statin 類藥物於亞洲頭頸部鱗狀細胞癌患者作為潛在三級預防的相關證據。研究方法:這是一個使用大型亞洲資料庫-臺灣健保資料庫進行的回溯性世代研究，研究中的 200 萬人抽樣檔串聯源自 2000 年至 2018 年的臺灣民眾就醫資料。本研究篩選自 2001 年 1 月 1 日至 2013 年 12 月 31 日期間新診斷為頭頸部鱗狀細胞癌的患者，排除被診斷為其他部位/不明確部位的頭頸部鱗狀細胞癌患者、重病(頭頸部鱗狀細胞癌診斷日期後 6 個月內死亡或 index date 後 6 個月內死亡)、頭頸部鱗狀細胞癌診斷日期之前曾使用過 statin 類藥物、排除無法完整追蹤 5 年者與不規則使用 statin 類藥物。在時間固定模型下，實驗組暴露定義為在 index date 後一年內至少有一次 statin 類藥物處方紀錄且服藥時間大於 90 天，實驗組再以 1：5 的比例與對照組依頭頸部鱗狀細胞癌確診年齡與性別準確匹配。在時間依存模型下，以每 90 天切為一個時間窗口，並在每個時間窗口中評估該病患是否有使用 statin 類藥物，以一個時間窗口內平均每日定義劑量 (averaged daily defined daily dose)≧0.5 的患者被視為該時間窗口下為實驗組。本研究使用 Cox 比例風險模式來評估使用statin 類藥物於頭頸部鱗狀細胞癌病人後續發生死亡、復發和疾病特異性死亡 (本研究為因頭頸部鱗狀細胞癌之死亡)的影響。研究結果:在時間固定模型中，statin 類藥物對死亡具有顯著保護作用，對復發具有潛在益處；校正後死亡風險比為 0.449 (95% CI, 0.331-0.609, p<0.05)，校正後復發風險比為 0.570 (95% CI, 0.284-1.145, p>0.05)。在時間依存模型中，statin 類藥物對死亡與疾病特異性死亡具有顯著保護作用，對復發具有潛在益處；校正後死亡風險比為 0.351 (95% CI, 0.275-0.448, p<0.05)，校正後疾病特異性死亡風險比為0.272 (95% CI, 0.188-0.393, p<0.05)，校正後復發風險比為 0.850 (95% CI, 0.562-1.285, p>0.05)。此外，在亞洲有較高盛行率的鼻咽癌與口腔癌的分層分析中，statin 類藥物對於頭頸癌患者預後亦具保護功效。在次要研究結果中，statin 類藥物暴露累積劑量越高或暴露時間越長，保護作用越明顯。結論:基於此具有台灣人口代表性的回溯性研究，經常使用 statin 類藥物對於頭頸部鱗狀細胞癌病人的死亡、復發和疾病特異性死亡皆具有保護作用。鑒於statin 類藥物的益處、相對安全性和高可近性，statin 類藥物可能是潛在的頭頸部鱗狀細胞癌輔助治療。未來還需要進一步的大型臨床試驗和更詳細的分子機制來證實 statin 類藥物於頭頸部鱗狀細胞癌的治療地位。