缺氧系統在抗癌藥物開發之應用: Silibinin在正常氧及缺氧系統下，對HIF蛋白及血管新生具有不同的調控作用

癌症在現今的社會已成為一項相當普遍的疾病，目前更成為二十六年來國人十大死因之首。而針對各項癌症全世界莫不競相努力研發更有效的抗癌藥物。但長期研究顯示出癌症細胞比一般體細胞具有更強大的環境適應能力及耐受性，所誘導的訊息傳遞系統也與正常細胞有非常多的差異。同時癌症細胞也能將自我的內在環境改變，促進缺氧誘導因子-1α (Hypoxia-inducible factor – 1α)的產生，並引發一連串的訊息使得癌細胞週邊的血管新生(angiogenesis)以提供更多的營養送達。基於這些研究結果再回來探討癌症藥物的開發，發現許多藥物實驗都是在正常氧分壓(normoxia)環境下並外加生長因子來模擬癌細胞血管新生的情形。以至許多研究藥物於體外實驗有很好的效果，進入臨床實驗時卻失敗，而造成時間與金錢上難以估算的損失。
因此本實驗主要在於確立缺氧系統的正確性，以及探討在充氧環境下與缺氧環境下細胞之間是經由何種訊息傳遞。我們選用人類臍帶靜脈內皮細胞(human umbilical vein endothelial cells)作為實驗對象。在離體細胞實驗中，發現缺氧的細胞除了缺氧誘導因子-1α蛋白質增加外，同時也誘使VEGF蛋白質表現有相同的趨勢，顯示缺氧會促使生長因子增加來促進細胞生長。而缺氧誘導因子-1α會經由PI3K/Akt以及Ras/ERK兩個路徑誘導出來，因此在實驗中也發現Akt磷酸化蛋白質會隨時間有逐漸增加的趨勢，而ERK磷酸化蛋白質則在的趨勢。接著我們藉由已知之血管新生抑制劑silibinin來比較癌細胞在正常氧與缺氧系統下的訊息傳遞，發現在兩種不同氧氣分壓與silibinin作用下缺氧誘導因子-1α、VEGF、pAkt、pERK蛋白質的確有不同程度的表現。顯示以往傳統的離體藥物開發模式可能必須要重新審視，將癌細胞於缺氧環境的特性也納入考慮，以期更接近癌細胞的原始表現型態，也可為將來的新藥研發提供一個不同的參考。