Options
壹、設計與合成2-胺基-3,4,5-三甲氧基二苯甲酮作為強效微管蛋白聚合抑制劑 貳、設計與合成聯苯基苯磺醯胺衍生物作為新穎抗癌試劑之合成和結構與活性關係研究 參、設計與合成2-胺基苯醯胺之苯磺醯胺衍生物作為強效抗癌試劑
Other Title
I. Design and Synthesis of 2-Amino-3,4,5-Trimethoxybenzophenones as Potent Tubulin Polymerization Inhibitors
II. Design and Synthesis of Biphenylbenzenesulfonamide Derivatives as Novel Anticancer Agents
III. Design and Synthesis of Benzenesulfonamides with 2-Amino- phenylamide as Potent Anticancer Agents
II. Design and Synthesis of Biphenylbenzenesulfonamide Derivatives as Novel Anticancer Agents
III. Design and Synthesis of Benzenesulfonamides with 2-Amino- phenylamide as Potent Anticancer Agents
Type
thesis
Date Issued
2012-01-02
Author(s)
莊勳岳
Advisor
劉景平
Subjects
系所名稱：藥學系(博士班)
Publisher
藥學系(博士班)
Description
學位別：博士
語文別：中文
指導教授：劉景平
共同指導教授：
口試委員：顧記華;陳國棟;陳繼明;胡明寬
中文關鍵字：抗微管劑;二苯甲酮;抑制劑;聚合;微管
語文別：中文
指導教授：劉景平
共同指導教授：
口試委員：顧記華;陳國棟;陳繼明;胡明寬
中文關鍵字：抗微管劑;二苯甲酮;抑制劑;聚合;微管
Abstract
壹、設計與合成2-胺基-3,4,5-三甲氧基二苯甲酮作為強效微管蛋白聚合抑制劑
二苯甲酮類結構衍生物如phenstatin，具有良好抑制微管聚合及抑制癌細胞之活性。二苯甲酮結構中酮基構形使兩芳香環間的位向，與combretastatin A-4 (CA-4)活性所必需之順式stilbene位向相似，且與順式stilbene相比二苯甲酮結構較易於化學合成及控制結構位向。另外本實驗室之經驗於CA-4之A環C-2位導入胺基能增加化合物之極性並維持抑制微管聚合之活性。本論文設計與合成一系列新穎之2-胺基-3,4,5-三甲氧基二苯甲酮衍生物，並對五種人類癌細胞進行細胞株毒殺測試包括口腔上皮細胞癌細胞(KB cells)、大腸直腸癌細胞(HT29 cells)、非小細胞肺癌細胞(H460 cells)、胃癌細胞(MKN45 cells)和多抗藥性癌細胞(KB-vin10)，顯示具有良好抑制癌細胞之活性(IC50值範圍為7~36 nM)。化合物292、296及297，由微管蛋白競爭性試驗發現具有顯著的抑制微管聚合活性(IC50分別為1.7、2.0及1.6 μM)，與CA-4 (IC50 = 1.9 μM)相當。由實驗結果證明2-胺基-3,4,5-三甲氧基二苯甲酮化合物對於抑制微管聚合具有強抑制活性可研究發展做為新穎微管聚合抑制劑之抗癌藥物。
貳、設計與合成聯苯基苯磺醯胺衍生物作為新穎抗癌試劑之合成和結構與活性關係研究
目前許多苯磺醯胺結構之化合物發現具有抗癌活性且已進入臨床試驗，本論文根據ABT-751之苯磺醯胺結構，設計與合成以聯苯基苯磺醯胺為骨架之一系列化合物。對四種人類癌細胞進行生長抑制實驗，結果顯示此系列化合物將A環C-4位以拉電子基(苯腈)取代(319)，具有良好的癌細胞生長抑制活性，而將A環C-4取代基改為推電子基及較大基團取代或改至A環C-3位置或改為A環芳香雜環，抑制活性明顯下降甚至喪失。此外同時於A環C-3位置與C-4位置導入拉電子基團(3-氟及4-苯腈，331)具有最佳癌細胞抑制活性(GI50值範圍為0.02~0.10 μM)。另外進一步對化合物319進行修飾，將苯磺醯胺改為三級胺、醯胺或亞甲基苯磺醯胺，活性均明顯下降或喪失，證明苯磺醯胺結構對抗癌活性相當重要，聯苯基苯磺醯胺對於抑制癌細胞生長具有良好抑制活性可進一步研究發展做為有效之抗癌試劑。
參、設計與合成2-胺基苯醯胺之苯磺醯胺衍生物作為強效抗癌試劑
根據文獻回顧，許多進入臨床試驗藥物具有良好的組蛋白去乙醯酶抑制活性如MS-275及MGCD-0103，皆具有2-胺基苯醯胺結構，另外本論文第一部份研究發展出苯磺醯胺衍生物具有良好癌細胞抑制活性。因此，本論文結合2-胺基苯醯胺與苯磺醯胺結構，合成一系列創新結構之化合物。以吡啶苯磺醯胺為主結構，鄰位以胺基亞甲基連結2-胺基苯醯胺之化合物428，活性結果顯示對口腔癌細胞(KB cells)具有良好的抑制活性(IC50為45.5 nM)。若將化合物428改為苯基苯磺醯胺(434)其抗癌活性顯著降低。以苯基苯磺醯胺(434)為主結構，鄰位以不具極性且非固定構型之C-C單鍵連結(437)，抗癌活性顯著增加(IC50 = 6.2 nM)。其他化合物目前正在進行活性測試。由初步實驗結果顯示2-胺基苯醯胺之苯磺醯胺衍生物(437)對於抑制癌細胞生長具有良好抑制活性，可進一步研究發展為強效之抗癌試劑。
二苯甲酮類結構衍生物如phenstatin，具有良好抑制微管聚合及抑制癌細胞之活性。二苯甲酮結構中酮基構形使兩芳香環間的位向，與combretastatin A-4 (CA-4)活性所必需之順式stilbene位向相似，且與順式stilbene相比二苯甲酮結構較易於化學合成及控制結構位向。另外本實驗室之經驗於CA-4之A環C-2位導入胺基能增加化合物之極性並維持抑制微管聚合之活性。本論文設計與合成一系列新穎之2-胺基-3,4,5-三甲氧基二苯甲酮衍生物，並對五種人類癌細胞進行細胞株毒殺測試包括口腔上皮細胞癌細胞(KB cells)、大腸直腸癌細胞(HT29 cells)、非小細胞肺癌細胞(H460 cells)、胃癌細胞(MKN45 cells)和多抗藥性癌細胞(KB-vin10)，顯示具有良好抑制癌細胞之活性(IC50值範圍為7~36 nM)。化合物292、296及297，由微管蛋白競爭性試驗發現具有顯著的抑制微管聚合活性(IC50分別為1.7、2.0及1.6 μM)，與CA-4 (IC50 = 1.9 μM)相當。由實驗結果證明2-胺基-3,4,5-三甲氧基二苯甲酮化合物對於抑制微管聚合具有強抑制活性可研究發展做為新穎微管聚合抑制劑之抗癌藥物。
貳、設計與合成聯苯基苯磺醯胺衍生物作為新穎抗癌試劑之合成和結構與活性關係研究
目前許多苯磺醯胺結構之化合物發現具有抗癌活性且已進入臨床試驗，本論文根據ABT-751之苯磺醯胺結構，設計與合成以聯苯基苯磺醯胺為骨架之一系列化合物。對四種人類癌細胞進行生長抑制實驗，結果顯示此系列化合物將A環C-4位以拉電子基(苯腈)取代(319)，具有良好的癌細胞生長抑制活性，而將A環C-4取代基改為推電子基及較大基團取代或改至A環C-3位置或改為A環芳香雜環，抑制活性明顯下降甚至喪失。此外同時於A環C-3位置與C-4位置導入拉電子基團(3-氟及4-苯腈，331)具有最佳癌細胞抑制活性(GI50值範圍為0.02~0.10 μM)。另外進一步對化合物319進行修飾，將苯磺醯胺改為三級胺、醯胺或亞甲基苯磺醯胺，活性均明顯下降或喪失，證明苯磺醯胺結構對抗癌活性相當重要，聯苯基苯磺醯胺對於抑制癌細胞生長具有良好抑制活性可進一步研究發展做為有效之抗癌試劑。
參、設計與合成2-胺基苯醯胺之苯磺醯胺衍生物作為強效抗癌試劑
根據文獻回顧，許多進入臨床試驗藥物具有良好的組蛋白去乙醯酶抑制活性如MS-275及MGCD-0103，皆具有2-胺基苯醯胺結構，另外本論文第一部份研究發展出苯磺醯胺衍生物具有良好癌細胞抑制活性。因此，本論文結合2-胺基苯醯胺與苯磺醯胺結構，合成一系列創新結構之化合物。以吡啶苯磺醯胺為主結構，鄰位以胺基亞甲基連結2-胺基苯醯胺之化合物428，活性結果顯示對口腔癌細胞(KB cells)具有良好的抑制活性(IC50為45.5 nM)。若將化合物428改為苯基苯磺醯胺(434)其抗癌活性顯著降低。以苯基苯磺醯胺(434)為主結構，鄰位以不具極性且非固定構型之C-C單鍵連結(437)，抗癌活性顯著增加(IC50 = 6.2 nM)。其他化合物目前正在進行活性測試。由初步實驗結果顯示2-胺基苯醯胺之苯磺醯胺衍生物(437)對於抑制癌細胞生長具有良好抑制活性，可進一步研究發展為強效之抗癌試劑。