探討白血球介素17A在非小細胞肺癌進程之角色

白介素17A （interleukin-17A, IL-17A） 是腫瘤微環境中的一種促炎細胞因子，在不同類型的癌症中已被認為在癌症生物學方面（腫瘤促進或腫瘤抑制）發揮作用。非小細胞肺癌是典型的炎症相關的癌症，其中肺腺癌是最常見的組織學亞型。表皮生長因子（epidermal growth factor, EGF）受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變是非小細胞肺癌中最常見的致癌突變，可使用標靶藥物有效地治療病患。然而，使用標靶藥物後產生抗藥性是不可避免的，且治療的效果可能會受腫瘤微環境中的任何物質所影響。IL-17A在非小細胞肺癌中的影響和病生理角色至今仍不清楚。我們從多方面探討了IL-17A對非小細胞肺癌的影響與作用。透過一個帶有野生型（wild-type, WT）或突變型（mutant-type, MT）EGFR 共277名台灣肺腺癌患者的群組，我們分析了有關IL-17A與腫瘤EGFR突變狀態及IL-17A與臨床病理特徵之間的關係。我們發現IL-17A單核苷酸多態性 (single nucleotide polymorphism, SNP)與EGFR突變風險沒有直接相關。然而，攜帶IL-17A rs8193037 GA 基因型的抽菸患者之EGFR突變風險明顯降低（校正後勝算比為0.225, 95%信賴區間 ： 0.056~0.900, p=0.035）。此外，攜帶rs8193036 T等位基因的患者罹患晚期腫瘤（第III或第IV期）的風險較高（p=0.020）。在WT EGFR 的次族群分析中，攜帶rs8193036 T 等位基因的患者面臨較高的晚期腫瘤分期（p=0.016）和淋巴浸潤（p=0.049）的風險。臨床數據分析顯示在不同的非小細胞肺癌族群中，IL-17A在腫瘤組織中的表現量上升，且IL-17A的上升與較差的生存率相關。肺腺癌病患腫瘤中IL-17A受體，IL-17受體A（interleukin 17 receptor A, IL-17RA）和IL-17受體C（interleukin 17 receptor C, IL-17RC）的高表現量與較差的預後有關，特別是在具有抽菸史、較高腫瘤突變負荷或較高腫瘤浸潤淋巴細胞水平的患者中。另外，我們在不同EGFR突變狀態的非小細胞肺癌細胞中進行體外實驗，去進一步探討IL-17A與EGFR介導的腫瘤進展。在此，我們發現IL-17A活化了EGFR信號通路，進而影響了 肺腺癌細胞的增殖。在MT EGFR的肺腺癌細胞中，IL-17A/IL-17RC軸強化了EGFR和Met的磷酸化，促進了細胞增殖與對EGFR-酪氨酸激脢抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor, TKI) 的抗藥性。相反地，在WT EGFR的肺腺癌細胞中，我們觀察到IL-17A/IL-17RC軸通過削弱EGF誘導的EGFR 溶媒體降解反應及促進EGFR的核轉位，從而增強了EGF誘導的EGFR激活及細胞增殖。我們的研究結果進一步確定了IL-17A在非小細胞肺癌中腫瘤促進的重要性，這對IL-17A可能作為非小細胞肺癌預後的生物標誌和潛在的治療目標具有著重要的意義。