基於台灣本土世代之高解析度同源基因體片段定位分析： 以代謝表型為例

傳統的全基因體關聯分析(GWAS)大多依賴常見的變異位點，使得所能解釋的表型變異比例遠低於實際情況，而面臨無法完全解釋表型變異的遺傳力缺失(Missing Heritability)。本研究旨在透過高解析度的同源基因體片段(Identity-by-Descent, IBD)定位分析，評估其彌補遺傳力缺失的能力， 並期望藉此發掘台灣本土群體在七大代謝表型上的新穎致病基因。本研究匯整台灣精準醫療計畫(TPMI)中北部三家醫院共 48,675 位受試者的基因晶片資料，並從電子病歷(EHR)中取得七項代謝指標的檢驗數據，分別為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL- C)、糖化血色素(HbA1c)、空腹血糖、天門冬胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)及尿酸。基因數據經處理後，利用 PC-Relate 演算法進行親緣係數估計與 hap-IBD 演算法進行全基因體的 IBD 片段偵測，並結合 HiFiMAP 演算法估算狹義遺傳率並進行高解析度的全基因體 IBD 關聯分析。結果顯示，在 48,675 名受試者中，有 31.14% 的個體可在此找到至少 一位三等親內之血親，且高達 99.95% 的個體可在此找到至少一位六等親內之血親。 每位受試者平均與 48,477 人共享至少一條 ≥ 1 cM 的片段，平均與21,892 人共享至少一條 ≥ 3 cM 的片段，證實群體中普遍存在著微弱但廣泛的隱性親緣關係(Cryptic relatedness)。藉由廣泛隱性親緣所建立的矩陣，模型估算出的狹義遺傳率(h^2)顯著超越晶片遺傳率(h_SNP^2)。例如，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的狹義遺傳率高達 45.65%(h_SNP^2 = 24%)，天門冬胺酸轉胺酶(AST)亦攀升至 29.63%(h_SNP^2 =11%)，充分說明整合微弱的親緣結構資訊能有效找回過往被忽略的遺傳貢獻。IBD 關聯分析的結果也成功標定出多個關鍵基因。針對脂質代謝，不僅在第 19 號染色體定位出影響低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的 APOE 基因簇，更發現與血管內皮功能及心血管風險相關的潛在新穎基因 BCAM; 在 HDL-C 方面則確認了 CETP 及 APOA1/C3/A4/A5 基因簇等強烈的調控熱點。此外，針對尿酸代謝，除了鎖定影響尿酸排泄的核心轉運蛋白 SLC2A9 與 ABCG2 基因，更觀察到與細胞內膜運輸相關的 VPS51 等新穎基因網絡也出現顯著訊號。 綜上所述，本研究證實透過常規的微陣列晶片數據，結合高解析度的IBD 定位技術，依然能精準捕捉罕見變異及單倍型帶來的遺傳效應，其尋回缺失遺傳力的效能足以媲美高成本的全基因體定序(WGS)。這些結果凸顯台灣族群在複雜疾病奠基者效應研究上的特有之處，更為複雜疾病的未來分子機轉研究提供嶄新的候選靶點。