simvastatin藥物誘導人類大腸癌細胞死亡的分子機轉探討

Statins藥物是一種3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A還原?〞漣磻蹌砥A臨床上用於降低膽固醇，最近研究指出statins類藥物可能具有抗腫瘤活性，但statins類藥物誘導腫瘤細胞死亡的分子機制仍未完全釐清。Survivin為抑制細胞凋亡蛋白 (inhibitors of apoptosis protein, IAP)家族成員之一，被發現會大量表現於人類癌症包括大腸癌細胞中，同時survivin也可能與腫瘤的形成與惡化有關。除了抑制細胞凋亡，survivin在細胞分裂過程也扮演重要角色，因此survivin被認為是具潛力的治療大腸直腸癌標的蛋白。在本論文，我們探討statins類藥物誘導HCT116大腸直腸癌細胞凋亡的作用機轉。Simvastatin 會降低HCT116細胞存活率與誘導細胞凋亡，simvastatin也會誘導p21表現和降低survivin的表現。將細胞轉染survivin siRNA 會顯著降低細胞存活率並誘導細胞凋亡。報告基因實驗結果顯示simvastatin會降低survivin 基因轉錄活性，同時增加 p21 基因轉錄活性，simvastatin降低細胞存活率的作用會被p53抑制劑pifithrin減弱。此外simvastatin會誘導增加p53蛋白的磷酸化和乙醯化，simvastatin更會活化p38 mitogen-activated protein kinase (p38MAPK)，而抑制p38MAPK訊息路徑會抑制simvastatin所增加之p53和p21的基因轉錄活性，也會抑制simvastatin降低survivin基因轉錄活性的作用。綜而言之，由這些結果推測 simvastatin可透過活化p38MAPK，使得p53磷酸化以及活性增加，進而調控p21和survivin的表現，最終造成HCT116大腸直腸癌細胞存活率下降和細胞凋亡。