EGFR基因外顯子19剪接缺失和L858R突變對肺腺癌預後的分子機制研究

肺腺癌（LUAD）中常見之表皮生長因子受體（EGFR）突變以 L858R與Exon19 del為主，兩者在臨床預後與治療反應上存在差異，但其下游調控架構仍待釐清。本研究以 GDC 平台中LUAD 之 EGFR L858R 與 Exon19 del 腫瘤樣本為比較對象，先進行臨床數據分析，再以 GO Biological Process 之 GSEA 建構突變對照的 Signature 路徑集合，並以 leading edge 核心基因結合多層次熱圖與分群結構解析路徑活化型態與基因活化方式；另以 Tumor 相對 Normal 之正向富集路徑作參照，以降低兩突變共享之腫瘤背景訊號，界定突變組別專一正向調控路徑，並以 PyDESeq2 之差異表達基因（DEG）結果提供輔助證據。結果顯示，L858R 呈較短存活趨勢，而 Exon19 del 較長（以存活率 0.5 估計約 3.1 年對 5.0 年）。分子層面上，L858R 之路徑表現強度較高，leading edge 基因較易形成集中高訊號區塊，跨路徑共享程度較高，並可辨識候選樞紐基因（NRP1、NRP2、KIT、PTPRC），其分群結構顯示部分路徑群集由共同基因群聚支撐；相對地，Exon19 del 呈較高路徑特異性與較低跨路徑共享，群聚結構較分散。去除共同背景後，兩突變之 Signature 路徑約有四分之三仍符合突變組別專一正向富集條件，且上述結構差異維持一致；DEG 與 Signature leading edge 基因之重疊比例偏低，提示差異較可能反映多基因中度變動所造成的整體路徑偏移。綜合而言，L858R 較偏向具整合性與冗餘的共同活化架構，Exon19 del 則偏向共享受限且路徑特異之活化型態，提供解釋兩突變預後差異之候選分子線索。
關鍵字： 肺腺癌、EGFR、Exon19 del、L858R、GSEA、Signature 路徑、leading edge、差異表達基因