探討雄性素受體及四羥乙烯葡萄糖苷對創傷性腦損傷之影響

創傷性腦損傷根據文獻估計每年影響全世界高達五千萬人，目前仍為全球重要的健康問題與疾病，嚴重的腦外傷常造成社會經濟及家庭負擔。造成腦外傷的外力因素與種類繁雜，過去的研究顯示腦損傷與其他神經性疾病或神經退化性疾病之間有相互影響，也因而使其生理病理機制相對複雜多樣且異質性高，迄今臨床上尚未發展出有效治療腦外傷的藥物，藉由探究了解此疾病機制對開發有效且新穎治療或減輕腦外傷的方法將會有所幫助。臨床上較低雄性素表現的腦損傷病人其住院治療的時間較長且有較差的功能評估表現。雄性素受體除了在雄性生殖生理扮演重要角色外，過去的文獻中也發現其表達在中樞神經系統之多種神經細胞內。過去的研究證實雄性素對於受損的人類腦神經細胞具有保護作用，雄性素一般被認為是經由與雄性素受體結合來達到其作用，然而雄性素受體在腦外傷病理生理機制中所扮演的角色卻仍不清楚。在本研究中，我們率先以Cre - Lox技術剔除雄性素受體基因的小鼠來探討雄性素受體在腦損傷致病機轉所扮演之角色。我們觀察同胎正常及剃除雄性素受體的雄性小鼠，評估其在腦損傷儀撞擊器製造之腦損傷疾病模式中是否影響腦損傷所造成的相關疾病指標蛋白表現、生理病理與行為能力。本研究發現去除雄性素受體進一步加劇腦外傷所造成的細胞壞死指標SBDP150的表達並促進神經膠質增生蛋白GFAP增加及細胞自噬指標蛋白Beclin-1同時亦影響其他p62, p53, CRMP-2, AQP-4等蛋白的表現，更降低小鼠之運動能力及惡化腦損傷的程度，證明雄性素受體參與了腦損傷所誘發的細胞壞死、細胞自噬、細胞凋亡及神經膠質增生等機轉中具重要性的關鍵。另一方面，近期有文獻顯示何首烏活性成分四羥乙烯葡萄糖苷 (THSG) 能保護海馬迴的神經細胞降低星形孢菌素 (Stauroporine) 所造成的細胞死亡及抑制含氧自由基的產生，因而促使我們進一步提出四羥乙烯葡萄糖苷可以減輕腦外傷程度的假說及探討其保護與治療功效。本研究實驗結果顯示四羥乙烯葡萄糖苷能有效降低L-麩胺酸 (L-glutamate) 對神經膠質瘤C6細胞株與胎鼠初代大腦皮質神經細胞的毒性，並防止L-麩胺酸對細胞造成DNA斷裂。動物實驗結果證實C57BL/6小鼠腦外傷後給予四羥乙烯葡萄糖苷 (60 mg/kg) 能顯著改善運動與認知行為能力表現，並抑制腦外傷所造成的大腦受損程度、神經細胞凋亡，同時強化海馬迴之齒狀迴內側區其神經可塑性以及大腦皮質區神經細胞之新生。綜合所述，本研究提供了雄性素受體在腦外傷的生理病理機制更多面向的了解，並證明四羥乙烯葡萄糖苷有效減輕腦外傷的程度並具有高度潛力成為治療腦外傷的新藥物，本研究結果可作為未來腦外傷研究方向與策略參考依據。