應用Box-Behnken實驗設計法於Abiraterone acetate 固態自微乳化藥物傳遞系統之開發

近年來，隨著老化人口增加，前列腺癌罹患率與死亡率有逐年攀升的趨勢。其中，荷爾蒙治療與化學治療又為目前臨床常用於轉移性前列腺癌的治療方式。然而，病患在經由荷爾蒙治療一段時間後，可能會逐漸產生抗藥性，使得癌細胞轉變成去勢抗性前列腺癌 (Castration-resistant prostate cancer, CRPC) 而再度擴散及復發。因此，本研究目的希望透過開發自微乳化藥物傳遞系統 (Self-microemulsifying drug delivery system) 以及使用親水性載體葡聚醣 (Dexttan-40) 於噴霧乾燥技術 (Spray drying) 製備固態自微乳化藥物傳遞系統 (solid self-microemulsifying drug delivery system, s-SMEDDS) 藉此來提升液體自微乳化藥物傳遞系統 (liquid self-microemulsifying drug delivery system, l-SMEDDS) 的穩定性，有助於改善藥物於體內之溶解度與穿透率，解決Abiraterone acetate屬於 Class IV之藥物，存在溶解度低且口服生體可用率不佳的問題。
另外，同時利用實驗設計法 (Design of Experiment, DoE) 之Box-Behnken Design (BBD) 統計方法應用於優化噴霧乾燥之參數條件，藉以較少的實驗次數、實驗時間與成本，以最有效率的方法篩選出最佳化之s-SMEDDS處方。最終是由MCT、TPGS、Transcutol ®P以2 : 7 : 1 (w/w/w%) 的比例為組成l-SMEDDS的處方，平均粒徑大小約為25 nm 左右，且最終的藥物承載率 (Drug loading) 為48 mg/mL。經由Box-Behnken Design優化噴霧乾燥之最佳參數條件分別為噴霧氣體流速 (35 %)、樣品進樣速度 (20 %)、樣品溶液濃度 (10 %) 可得最低之粒徑大小。
X光粉末繞射與低溫示差掃描量熱研究結果顯示，在s-SMEDDS製劑中的藥物結晶皆形成無晶態形式。體外溶離試驗中顯示，l-SMEDDS和s-SMEDDS處方皆能在30分鐘釋放超過80 %的藥物。安定性試驗結果中也顯示，在三個月內藥物含量皆能達到90 %以上。於體內藥物動力學結果顯示，l-SMEDDS 與直接口服 Abiraterone acetate 相比，其相對生體可用率提升 1.1 倍，s-SMEDDS 則提升了 1.7 倍。
綜觀上述結果，本研究成功應用Box-Behnken Design實驗設計法開發出最佳化s-SMEDDS處方並於各項試驗中都有突出的表現，藉由SMEDDS之包載達到最佳安定性和藥物釋放，同時也能有效地提升相對生體可用率。