抗發炎在內毒素耐受性及嗎啡耐受性中的角色

免疫耐受性及藥物耐受性皆為生物耐受性的重大領域，而抗發炎作用(anti-inflammation)在其中扮演重要的角色。內毒素耐受性是創傷壓力引發的一種免疫失調反應，過去的假說認為其與創傷引起的抗發炎反應(anti-inflammatory response)有關，在麻醉學門屬於重症的領域，但由於重症往往有多重的影響因子，導致過去的研究難以深入探究其致病機轉，因此我們先建立起一個創傷後免疫失調的細胞模式作為轉譯醫學的起始平台。近期由於內毒素耐受性的主要控制因子-微型核糖核酸-146a (microRNA-146a; miR-146a)被發現且被認為是產生創傷後免疫失調的風向球，因此我們根據所建立的創傷後免疫失調細胞模式以微型核醣核酸-146a為標的來檢視內毒素耐受性在其中所佔的角色。臨床上我們利用健保資料庫驗證發炎反應的強度與創傷後抗發炎反應的關聯。因自體免疫疾病活性可反映發炎程度，且抗發炎反應被認為是創傷後免疫抑制及感染型併發症的主要原因；故以亞洲人較常見的自體免疫疾病及其疾病活性作為預估術後感染型併發症的指標，來確認經過手術的創傷後，其術前發炎狀態是否可以預期術後感染性型併發症的發生。其次，在藥物耐受性的領域中，麻醉學門常遇到的嗎啡耐受性本質上亦為發炎反應，提升抗發炎能力的基因治療已經證實可以減緩嗎啡耐受性，因此確立了抗發炎反應在其中的重要角色，但有些藥物的抗發炎效應(anti-inflammatory effect)因具有雙向型(hormesis)表現而值得注意。我們在嗎啡耐受性動物模式中，嘗試以薑黃素這個抗發炎藥物在不同劑量下觀察其對於嗎啡耐受性及戒斷症候群的影響，檢視其雙向型效應的可能性並觀察其對應的細胞激素/趨化激素的變化。
從內毒素耐受性的角度來演繹免疫耐受性的過程中，我們藉著模擬人類單核球在局部創傷環境中的免疫狀態，發現細胞表面第四型類鐸接受器的表現因為骨磨碎物的處理而降低，其機轉與glycoprotein 96的降低相關，且同時合併miR-146a上升的現象而產生具有雙重內毒素耐受性(第四型類鐸接受器降低及miR-146a升高)的免疫失調狀態。經由操控基因的表現，確認miR-146a的上升是驅動第四型類鐸接受器降低的主要原因，且給予miR-146a抑制劑可以維持單核球在骨折免疫微環境中第四型類鐸接受器的恆定表現。過程中我們也發現骨磨碎物所造成的免疫失調現象可能是一個原始反應，非必須繼發於發炎反應而做為補償性或抗衡性的反應。藉由資料庫的分析我們得知自體免疫疾病的活性與術後感染性併發症的發生呈現正相關，也就是發炎程度可預測創傷後免疫抑制的狀態，實為一體之兩面。其次，在藥物耐受性的領域中，我們發現薑黃素的抗發炎效應在不同劑量下藉由改變神經保護因子的表現來影響嗎啡耐受性小鼠的神經發炎狀態。在細胞激素/趨化激素的蛋白質分析中發現嗎啡耐受性的小鼠會抑止神經保護因子 macrophage-derived cytokine (MDC)及Fms-like tyrosine kinase 3 ligand (Flt3-ligand)的表現，合併低濃度薑黃素可以逆轉這個現象並改善嗎啡耐受性，但合併高濃度薑黃素不只使得抑制現象再現，還會進一步抑止其他神經保護因子的表現而惡化嗎啡耐受性。此外，藉由與嗎啡耐受性組的比較，合併高濃度薑黃素會進一步減抑體重的上升並抑制TNF-的表現，表示同時促進嗎啡戒斷症候群的產生，以及伴隨的免疫抑制狀態。我們的研究證實了抗發炎藥物在嗎啡耐受性中的雙向型效應。
不論是從內毒素耐受性或者是嗎啡耐受性的角度來看，背後皆直接或間接存在發炎反應與免疫失調反應的交互作用。細胞實驗中，創傷本身(如骨磨碎物作為刺激物)可以引起內毒素耐受性造成免疫失調的狀態；臨床上就資料庫的探索中，發現由發炎狀態所反映的抗發炎反應(anti-inflammatory response)與創傷後免疫抑制(術後感染型併發症)呈現正相關；此外，在動物實驗中，高劑量薑黃素用於嗎啡耐受性的小鼠也說明了藥物的抗發炎效應(anti-inflammatory effect)過度時也會促進嗎啡戒斷症候群而涉及免疫抑制的情況。創傷抗發炎反應在基礎研究中的角色要視研究標的而定，未來期許能依創傷免疫細胞模式發展創傷研究動物模式並在人體驗證。健保資料庫方面可以檢視抗發炎藥物對於骨折病人產生感染型併發症的影響，並可以創傷研究細胞及動物模式來交互驗證。此外，對於嗎啡耐受性則計畫以基因治療的方式確認MDC及Flt3-ligand對於嗎啡耐受性的助益。