以生物資訊探勘技術探討蛋白質結構之功能性演化： 以NDM beta lactamase 為例

隨著分子生物學的快速進展與基因和蛋白質快速突變，取得基因的定序與胺基酸的序列對於現今的科技而言已是相當方便；然而，目前蛋白質的立體結構分析，卻仍是一大難關。透過計算生物學(Computational Biology)模式(如: SWISS-MODEL、ΑlphaFold2)，由胺基酸序列推測該蛋白質的結構，可大幅簡化結構的解析流程。本研究以New Delhi metallo-β-Lactamase (NDM)為標的，希望透過更精細的方式，探討以胺基酸序列建立之模擬結構，可否成為精準的立體結構模型，建立整合結構與功能之資料庫，探討序列變異點位對蛋白質結構的影響。本研究透過標準化結構分析流程，建立一套完整的結構分析模式。研究中有三大突破，包含為分析流程設計、臨床變異型/人工突變型的綜合模擬預測與現有結晶結構的價值最大化。第一，進行蛋白質結構標準定位視覺化，並輔以突變位外各位點之胺基酸鍵角差異進行量化分析。在動態反應或環境變因的狀態下，評估細部結構變化。第二，由NDM之臨床與人工突變型序列，建立整合的結構模型資料庫，並將對應結晶結構的結果，分析不同來源的點突變之間的交互影響、結構對功能影響以及NDM催化中心變化。第三，收集以及統整目前結構資料庫中與標的相關的結晶結構，針對常見不同反應條件進行討論，包含臨床突變位結構、蛋白質與受質作用機制和抑制劑作用位置進行分析。希望透過這套系統流程優化，對於快速且新興的蛋白質突變，進行快速精準之模擬預測。