藉由TLR2活化劑刺激單核球細胞之共同刺激分子上升的機制

在抗原呈現細胞表面所表現之共同刺激分子如CD80及CD86等可與T細胞上的CD28或CTLA-4辨認，進而調節T細胞的活化、分化等免疫反應，而影響這些共同刺激分子的表現會調節免疫反應的作用。在先天免疫系統中，Toll-like receptors是模式識別受體家族成員中的一個主要份子，其中TLR2可被格蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌其細胞壁所組成的肽聚醣或Pam3CSK4所活化。已知TLR2活化會促進抗原呈現細胞表面共同刺激分子的表現，但其調控機制及訊息傳遞路徑仍不是非常清楚。本實驗計畫，以人類單核球細胞與THP-1細胞為模式，給予TLR2活化劑刺激可增加共同刺激分子CD40、CD80與黏附分子CD54的表現。而使用不同MAPK抑制劑來抑制TLR2誘導的訊息傳遞，發現JNK活化路徑較為重要。利用各種方式如抑制劑、dominant negative突變質體轉染，各種方法均可得到此結果。特別是CD80其mRNA表現與蛋白質表現均被抑制，表示JNK訊息傳遞為TLR2活化CD80表現的重要途徑。AP-1蛋白為TLR2/JNK訊息傳遞中JNK下游之轉錄因子。我們利用核染色質免疫沉澱分析發現刺激TLR2/JNK路徑進而活化AP-1會結合至CD80 promoter區域促進CD80的表現。此種共同刺激分子表現上升的作用，實際上有其功能上意義，我們發現經由TLR2誘導CD80表現上升的單核球，可促使T細胞的增生。因此在我們的實驗中發現，TLR2活化劑刺激共同刺激分子中的CD80的表現MAPK訊息傳導中JNK及其下游轉錄因子AP-1，扮演一個關鍵調控的角色。