Activating transcription factor 3 (ATF3)在囓齒類動物缺血性腦中風的角色及其神經保護機制

中風是造成全世界失智、行動不便和死亡的主要原因之一，然而受限於有限的治療藥物及其使用時機，使中風至今仍是一個棘手的疾病。Activating transcription factor 3 (ATF3)隸屬於含有basic-region leucine zipper (bZIP) motif 蛋白結構的ATF/cyclic AMP response element-binding (ATF/CREB) 轉錄因子家族，過去的研究指出，當大鼠大腦遭受缺血再灌流(MCAO)之傷害時，ATF3的mRNA會被短暫地誘發表現，若預先以AAV-ATF3大量表現ATF3，則可減少小鼠永久性腦缺血所造成的腦損傷。然而因為先前的研究對ATF3在缺血性中風的相關保護機制仍然不清楚。故本論文的目的主要探討ATF3在缺血性中風的保護作用，並分析其調控的訊息傳遞路徑。
ATF/CREB家族至少有7個成員，在大鼠中大腦動脈阻斷(MCAO)模式中，ATF3被誘發的表現變化最為明顯，若預先或在MCAO傷害後，給予大鼠Ad-ATF3則可以減少大腦損傷；同樣，預先大量表現ATF3也會減少OGD stress所造成的神經細凋亡。反之將ATF3基因剔除(ATF3 KO)或靜默(ATF3-siRNA)則會加重缺血性造成的神經細胞死亡及大腦損傷，然而，若進一步將Ad-ATF3送入ATF3基因剔除之神經細胞或小鼠，則會減少此一損傷情形。
接下來我們發現，ATF3在大腦遭受缺血再灌流傷害的保護機制，是透過直接抑制下游基因CTMP (Akt抑制因子)的轉錄而來。大量表現ATF3會直接結合在CTMP的啟動子上並抑制其轉錄而增加p-Akt(473)表現；反之在ATF3基因剔除神經細胞或小鼠，則會有較低的p-Akt(473)但較高的CTMP蛋白表現，而且ATF3和CTMP被OGD stress所誘發的表現則有此消彼長之現象。在MCAO後再投予CTMP-siRNA則可增加p-Akt(473)、降低腦損傷範圍以及改善大鼠行為表現。且在靜默ATF3情況下，給予CTMP-siRNA則可以減少神經細胞死亡。
由以上結果證明ATF3在缺血性中風的神經保護機制是透過抑制CTMP而來，而本論文所解開之訊息傳遞路徑-ATF3-CTMP-p-Akt(473)或許可提供一個新的治療標的供未來進一步研究。