硫辛酸透過SIRT1及AMPK蛋白對脂肪代謝的調控

　　由於飲食過剩所造成的肥胖及因肥胖而造成的脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及代謝症候群(metabolic syndrome)在全世界已成為重要的健康問題。Sirtuin 1 (SIRT1) 過去被認為是一個調控壽命的相關蛋白，近年來則被認為在對能量代謝的調節上扮演重要的角色，因此SIRT1被視為是改善肥胖及代謝性症候群的治療標的。硫辛酸(α-Lipoic acid, ALA) 為一個硫化有機物的抗氧化化合物，它可以經由調控下視丘AMPK 途徑，進而抑制食慾，預防肥胖的產生。更重要的是ALA可增加細胞內的AMPK活性。在本研究中，我們證實了ALA可以透過活化SIRT1及增加SIRT1表現來達到減少脂肪堆積的效果。在肌小管細胞，我們發現ALA藉由增加NAD+/NADH的比值來加強SIRT1的活性及表現量，活化的SIRT1會將LKB-1去乙醯化而使AMPK (AMP-activated protein kinase) 和ACC (acetyl-CoA carboxylase) 磷酸化並且增加棕櫚酸的β-氧化，在細胞培養液中加入nicotinamide (SIRT1 抑制劑) 或將SIRT1 siRNA送入細胞後，均可以有效抑制ALA所引起的作用，包括AMPK/ACC的磷酸化和棕櫚酸β-氧化的增加；也就是說SIRT1是AMPK上游的調控蛋白。此外，我們也發現ALA能增加ATGL (adipose triglyceride lipase) 的蛋白表現並且抑制FAS (fatty acid synthase) 的蛋白表現來減少細胞內三酸甘油酯的堆積。在高脂飲食誘發第二型糖尿病鼠及db/db 基因轉殖鼠上，以口服方式投以ALA治療，可降低小鼠之體重和內臟脂肪的質量。本研究證實了ALA不論在體內和體外試驗均能透過活化SIRT1和AMPK來達到減少脂肪的效果；總結以上的發現，ALA可能在治療代謝症候群和肥胖上有所助益。