合成1H吡咯[2,3-b]吡啶衍生物作為激酶抑制劑

癌症是至今為止最致命的疾病之一，每年有超過1000萬人死於癌症。因此，攻剋癌症已是刻不容緩的任務。 隨著過去幾十年化學和生物學的進步，癌症治療的選擇越來越多，而針對蛋白激酶是最有前景的方法之一。蛋白激酶在人體的生物學功能中發揮重要作用，包括腫瘤細胞的發育。據文獻指出，絲裂原活化蛋白激酶 (MAP4K4) 與癌症息息相關，例如神經母細胞瘤、大腸直腸癌、前列腺癌和胰腺癌。即便研究清楚指出癌症與MAP4K4的過度表現有關，現行的MAP4K4抑制劑的數量並不多，因而啟發我們進行新穎MAP4K4的設計與合成。 本研究利用基於小片段結構虛擬篩選(Fragment-based virtual screening)，發現了一系列具有 3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-7-氮雜吲哚共同結構的 MAP4K4 抑制劑。我們進行了結構活性關係的研究(SAR)，總共合成了 16 個化合物並完成了體外激酶活性的測定。化合物 10 的激酶 IC50值為 15.8 nM，被發現是所合成化合物中最有效的。這項研究的結果確立了新穎的結構片段作為MAP4K4的抑制劑，帶來良好的結果，並且需要進一步的生物學評估來確定它們作為抗癌製劑。