ZC3H12D 調控細胞生長及凋亡之研究

ZC3H12D 是一種 CCCH 型鋅指蛋白質，屬於 MCPIP 蛋白質家族的一員。此家族蛋白質皆具有一個 CCCH zinc finger domain及 NYN domain，分別被認為具有 RNA 的結合及 RNase 功能相關。ZC3H12D 被報導為一新穎腫瘤抑制基因，其基因的突變在肺癌病人中具高發生率，且造成濾泡性淋巴瘤的惡化。近年發現 ZC3H12D 會抑制 JNK, ERK, NF-κB 訊息傳遞，且具有去泛素 (deubiquitination) 功能。本研究利用 Tet-on system 誘導 ZC3H12D 在 T-REx-293 細胞中的過度表現，結果發現 ZC3H12D 的過度表現會造成細胞存活率下降。由流式細胞儀分析發現 ZC3H12D 會造成細胞週期停滯於 G1 期及細胞凋亡。在分子機制方面，Akt 訊息傳遞路徑為調控細胞的增生、存活及細胞週期的進行最主要的路徑之一。ZC3H12D 的表現抑制 Akt 的 T308 與 S473磷酸化及其下游之訊息傳遞，如 FOXO1, Bad 及 GSK3β 的磷酸化，進而導致 Bcl-2/Bax 比例降低及 cyclin D 與 cyclin E 的降解，造成內因性細胞凋亡及細胞週期的停滯。近期研究發現，Akt 的活化需要經由Akt 泛素化 (ubiquitination)，使之移動至細胞膜進行磷酸化。而我們發現 ZC3H12D 會與 Akt 蛋白質互相結合，並且抑制 Akt 泛素化。本實驗結果顯示 ZC3H12D 可能藉由降低 Akt 泛素化而抑制其訊息傳遞，進而導致細胞週期停滯於 G1 期及細胞凋亡。