新穎缺血性腦損傷的神經保護策略：以小鼠模型為研究對象，針對急性衰老和急性高血糖的治療方針

急性缺血性中風（AIS）是需要有效介入治療。本研究旨在探討在AIS疾病中利用清除衰老細胞和過度表現乙醛酰化酶1（GLO1）的潛在治療效益。第一部分主要為探討急性神經細胞衰老在AIS發病過程中的機制探討。我們利用一種新型的lenti-INK-ATTAC病毒載體在局部清除衰老腦細胞。我們的研究發現，中大腦動脈栓塞（MCAO）手術後，星形細胞和腦內皮細胞（CECs）出現急性衰老現象。在缺氧以及葡萄糖剝奪培養的的星形細胞和CECs中觀察到p16INK4a的上調以及基質金屬蛋白酶-3、白介素-1α和-6等衰老相關分泌表型（SASP）因子的上調。抗衰老藥物ABT-263的治療防止了缺血性腦損傷對大腦葡萄糖利用的損害，顯著改善了神經嚴重程度評分(NSS scores)、轉動槳表現(Rota-Rod)、運動活動和體重損失。ABT-263的治療減少了MCAO小鼠中星形細胞和CECs的衰老。此外，經由注射lenti-INK-ATTAC病毒在損傷的大腦中, 可局部清除衰老細胞產生了神經保護作用，保護了急性缺血性腦損傷的小鼠。MCAO小鼠的腦組織中的SASP因子含量和p16INK4a的mRNA水平在lenti-INK-ATTAC病毒感染後顯著降低。上述結果顯著證明，局部清除衰老腦細胞是AIS的潛在治療效果，同時也證明神經細胞衰老與AIS發病機制之間的相關性。
第二部分著眼於缺血腦部壓力誘發高血糖（SIH）對AIS結果的不良影響。本研究在探討乙醛酰化酶1（GLO1）的過度表現對急性高血糖加重的缺血性腦損傷的治療評估。經由AAV(adeno-virus)介入所引導的GLO1過度表達，可以顯著減少大腦中的梗死體積和腦水腫程度。然而，在單純的MCAO小鼠中，這並沒有改善神經功能恢復。有趣的是，GLO1過度表達可顯著改善急性高血糖MCAO小鼠的神經功能恢復，但對正常血糖小鼠則無明顯效果。此外，在甲基乙二醛Methylglyoxal (MG) 刺激的細胞中，GLO1過度表達減少了MG修飾蛋白、內質網應激形成以及caspase3/7活化。在急性高血糖MCAO小鼠的損傷皮層中，突觸可塑性的降低和小膠細胞活化的減輕也得到緩解。手術後使用GLO1刺激劑ketotifen進一步減輕了MCAO小鼠急性高血糖的神經功能缺陷和缺血性腦損傷。綜合以上所述，此篇論文實驗結果顯示，清除衰老腦細胞或是提高GLO1的表達在AIS治療中具有潛在的治療效果。未來的研究應該探討這些治療方式的協同效應，並將其應用於臨床研究中，期許在未來能夠改善AIS患者的癒後結果。