HECT E3泛素連接酶抑制劑Heclin於類鐸受體4誘導發炎及小鼠內毒素性休克之保護效應

敗血症起因於病原菌感染引發宿主反應失衡，其導致的全身發炎反應失調甚至細胞激素風暴常促使病人發生多重器官衰竭而死亡。宿主免疫系統可透過類鐸受體(TLRs)辨識病原菌相關分子，誘導下游發炎因子生成。儘管有許多抑制發炎反應的相關研究，嚴重發炎性疾病造成的死亡仍是全球醫療衛生問題。泛素化為維持真核細胞穩定性的重要蛋白質調控機制，RING以及HECT E3泛素連接酶也參與在TLRs調控的發炎反應。近期研究指出，HECT E3泛素連接酶的小分子抑制劑Heclin能壓制脂磷壁酸(LTA)、肽聚醣(PGN)以及熱殺死A型鏈球菌(HK-GAS)刺激的發炎因子生成。本研究進一步探討Heclin對細菌內毒素脂多醣(LPS)誘導細胞發炎反應以及小鼠內毒素性休克的保護效果。發現Heclin除了有效減緩內毒素造成的小鼠死亡，對於其肺部損傷、肺部炎性細胞浸潤、肺部以及血液循環中的發炎因子生成都有良好的保護效果。在小鼠巨噬細胞觀察到Heclin有效抑制LPS誘導的發炎因子生成，其機轉並非標靶於NF-κB及AP-1訊息路徑。LPS刺激的干擾素β(IFN-β)生成以及轉錄因子STAT1活化都被Heclin明顯抑制，暗示了Heclin抑炎的可能分子機轉。內毒素性休克小鼠的血液免疫分析顯示，Heclin 會更加促進LPS誘導增加的IL-5Rα+CD14+CD16-細胞群，顯示Heclin在內毒素性小鼠模式下具有免疫調節的功能。以上結果說明Heclin對於LPS/TLR4調控發炎的保護作用，並提供臨床發炎性疾病潛在的治療策略。