血紅素代謝與非酒精性脂肪肝疾病：內質網壓力抑制游離血紅素回收及血基質降解改變血紅素代謝

非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)患者常伴隨著血鐵下降但肝臟鐵含量卻增加。鐵質代謝異常會增加內質網代謝壓力，而內質網壓力的增加又與NAFLD的病程發展有關。CD163+巨噬細胞主要負責回收人體紅血球中的血色素鐵，而回收的血色素鐵提供成年人90%的造血來源。本研究主要探討：(1) NAFLD誘發的內質網壓力是否會干擾血紅素回收機制以及血紅素回收異常是否與NAFLD有關；(2)評估鐵劑補充對高脂誘發NAFLD大鼠的血紅素回收機制效益。研究模式：(1) 招募33位正常、202位非酒精性脂肪肝病受試者；(2) 大鼠投予50%高脂或添加0.25、1、2克三價鐵/每公斤飼料餵養12週；(3) 衣黴素(Tunicamycin)誘發急性內質網壓力之大鼠。結果：(1) 和正常受試者相比較，中、重度NAFLD患者紅血球變形程度、血清游離血紅素及CD163 含量顯著較高；(2) 大鼠肝臟病理結果顯示：高脂誘發脂肪肝及血清AST、ALT濃度增加。鐵劑補充之大鼠有輕度肝臟鐵沉積。和正常鼠相比較，高脂飲食導致紅血球聚集有增高傾向及血清LVV-hemorphin7降低，但鐵劑補充有改善此現象。(3) 和正常鼠相比，高脂飲食增加內質網壓力指標Grp78表現，但血紅素代謝並無異常。鐵補充(1、2克)增加抗氧化蛋白(SOD2、catalase)　及內質網壓力指標ATF4、ATF6在細胞核內的表現量。但高劑量鐵劑補充(2克)降低血紅素代謝相關蛋白。(4)內質網壓力抑制游離血紅素回收、增加血清游離CD163及降低LVV-hemorphin7含量。在誘發內質網壓力狀況下再注射血紅素，血紅素蛋白質分解酵素cathepsin D (CatD)、glyoxalase-1 (GLO-1)、HO-1及血清膽紅素含量皆降低。結論：紅血球代謝異常與非酒精性脂肪肝疾病嚴重程度有相關性。內質網壓力可藉由抑制血紅素蛋白分解酵素CatD、GLO-1與HO-1抑制血紅素代謝。高劑量鐵補充(2克/kg diet)抑制血紅素的代謝並可能加速鐵沉積於肝臟。