抗發炎藥物對於抗藥性大腸癌及三陰性乳癌之治療研究

大腸直腸癌（colorectal cancer, CRC）為全球第三常見的癌症，死亡率亦居高不下，台灣更長年位居大腸癌發生率全球前列。臨床治療上，5-Fluorouracil（5-FU）為最常使用的第一線化療藥物，惟患者常因產生原發性或繼發性抗藥性，導致治療反應下降，嚴重影響預後與存活率。因此，發展可克服5-FU抗藥性的治療策略，已成為當前大腸癌治療的重要課題。乳癌則為全球女性罹癌率與死亡率最高的癌別，其根據分子標誌可分為荷爾蒙受體陽性（HR⁺）、人類表皮生長因子第二型受體陽性（HER2⁺）及三陰性乳癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）等亞型。TNBC由於缺乏可供治療的荷爾蒙與HER2受體，無法使用標靶或內分泌療法，且復發率與轉移風險高，為臨床治療最具挑戰的乳癌亞型。相較之下，HR⁺型乳癌可使用內分泌治療或CDK4/6抑制劑，但部分患者仍可能產生耐藥性與復發，亦需新型治療方式以延長疾病控制。隨著腫瘤免疫與發炎機制的研究進展，抗發炎藥物在癌症治療領域受到廣泛關注。慢性發炎被認為是腫瘤發展與抗藥性的重要推手，許多癌症中常見的發炎訊號如NF-κB、COX-2、IL-6等均與腫瘤增生、轉移與治療反應不佳有關。因此，抗發炎藥物除可調控發炎反應，亦具抑制腫瘤生長與增強化療敏感性的潛力。現有研究已顯示，無論是合成藥物如celecoxib、dexamethasone，或天然化合物如薑黃素、白藜蘆醇、丹參酮（Tanshinone）類化合物等，皆可能透過抑制發炎路徑、誘導凋亡或干擾腫瘤代謝，增進抗癌療效並降低副作用。本研究篩選十種具有抗發炎活性的天然與合成化合物，評估其對大腸癌與乳癌細胞株的抑制作用。實驗設計上，首先以MTT分析細胞活性變化，評估藥物毒性；再以wound healing及colony formation測試癌細胞遷移與群落形成能力；並透過Western blot分析凋亡、自噬及鐵死亡等相關蛋白質表現，探討可能的細胞死亡機轉。同時為評估藥物安全性，使用斑馬魚進行體內毒性測試，並於小鼠異種移植模式驗證候選藥物對大腸癌的抗腫瘤效果。在大腸癌部分，針對一般細胞株與具5-FU抗藥性的細胞株進行比較，結果顯示Timosaponin Alll與Tanshinone IIA對抗藥性細胞具顯著抑制效果，具有克服抗藥性的潛力。乳癌實驗中選用MCF7（HR⁺）與MDA-MB-231（TNBC）細胞，發現Timosaponin Alll與蛋白酶體抑制劑Delanzomib對兩者皆具細胞抑制能力，尤以TNBC細胞表現最顯著，推測可能透過抗發炎與蛋白質降解路徑協同發揮作用。綜上所述，本研究顯示具有抗發炎特性的藥物可望克服化療抗藥性，並對如TNBC等難治型癌症展現治療潛力，未來可進一步深入其分子機轉，作為發展新型輔助療法的基礎。