組蛋白乙醯基轉移酵素在脂多醣體刺激RAW 264.7 巨噬細胞引發環氧酵素-2表現之角色探討

在過去的研究證實，內毒素是誘導巨噬細胞活化的重要因子，巨噬細胞釋放的前列腺素E (Prostaglandin E2，PGE2) 為誘導發炎反應的重要因子之一；而PGE2的生成會受到COX-2的調控。研究指出內毒素可經由HAT誘導轉錄因子活化以調控基因表現。本論文所要探討的是在RAW 264.7巨噬細胞中，組蛋白乙醯基轉移酵素 (Histone acetyltransferase, HAT) 在內毒素誘導環氧化酵素-2 (Cyclooxygenase-2，COX-2) 表現分子機轉中所扮演的角色。結果顯示在RAW 264.7巨噬細胞中，給予anacardic acid ( HAT 抑制劑) 可抑制 lipopolysaccharide (LPS) 誘導COX-2蛋白表現，使用p300 siRNA 會降低LPS 誘導COX-2蛋白表現，且發現 anacardic acid 抑制LPS會誘導 HAT 活性。我們也發現LPS會誘導 p65 及Histone H3產生乙醯化，進一步發現給予anacardic acid 可抑制 LPS 誘導 p65 乙醯化及 ?羠-luciferase 的活性。給予anacardic acid 抑制 LPS 誘導Histone H3 乙醯化。且LPS會誘導 p65 及 p300 結合在 COX-2 promoter region 。綜合以上結果發現p300將 p65 及Histone H3乙醯化在LPS誘導COX-2蛋白表現扮演重要角色，藉此研究可以提供發展控制發炎反應及敗血性休克的新方法。