研發新型快速交聯之化學動力學水膠應用於癌症治療研究

鐵死亡（Ferroptosis）為近年來新發現的新型細胞死亡機制，其獨特的機制不同於傳統的細胞凋亡及細胞壞死，使其能克服傳統療法所遭遇之藥物耐受性，在許多研究中鐵死亡已成為一種極具前景的抗腫瘤療法。然而，要成功誘導鐵死亡，有效且具有腫瘤特異性的遞送誘導劑仍是一項重大的挑戰。水凝膠作為藥物遞送系統，具有良好的生物相容性和生物降解性優勢; 然而，有關交聯策略、機械強度和凝膠時間等問題仍需克服。
在本篇研究，我們開發了一種具有快速成膠特性，並且注射後可趨動化學動力學而毒殺癌細胞的甲殼素水膠。經由在水膠中混合鐵死亡誘導劑ML210，並且以局部腫瘤組織注射的方式，實現精準遞送至腫瘤微環境（TME）的功能，最終達到有效的治療癌症。
此水膠經由混合CaO2所產生的新型水膠(CGpCS), 催化了交聯反應的發生而縮短水膠的成膠時間，進而克服了水膠成膠時間過長的問題。並且經由CaO2混合所生產生的CGpCS水膠不僅表現良好的原位凝膠特性，也展現了自供給氧氣(O2)、過氧化氫(H2O2)和鈣離子(Ca2+)的能力。
ML210是穀胱甘肽過氧化酶4（GPX4）抑制劑，可以有效的誘導細胞進行鐵死亡。在水膠中包裏ML210可經由外在環境的刺激下進行調控式的藥物釋放。例如：在有活性氧(ROS)的環境以及腫瘤微環境的酸性條件下，水膠受到刺激而釋放出ML210，進行細胞鐵死亡的誘導而造成腫瘤細胞的凋亡。此外，水膠中混合的CaO2所供給的H2O2，在經由Cu催化的類芬頓反應後，會產生羥基自由基（·OH）。此化學動力學特性更進一步增強了水膠於腫瘤的治療效果。與此同時，水膠中所釋放的Ca2+會在細胞之中引起鈣離子超載現象，進而擴大了鐵死亡所造成的毒殺效果。在原位腫瘤的動物實驗中，透過在腫瘤內注射水膠進行治療的方式，可以觀察到水膠除了具有較低的生物毒性外，也顯示出具備了顯著的腫療生長抑制的效果。
在本篇研究的結果顯示，此種具有快速成膠特性，並且在注射後，可以催化化學動力學進行細胞毒殺作用的水膠是一種相當具有潛力的治療方法，可專一性的在腫瘤組織中釋放ML210, ·OH和Ca2+而達到誘導鐵死亡造成有效的癌症治療效果。此研究經由整合鈣離子超載、化學動力學療法和鐵死亡，為癌症治療提供了一種兼具療效和安全性的癌症治療策略。