高分子性粒子藥物傳輸系統之處方設計及製程參數特性解析

　　設計藥物傳輸系統的主要目標是在體內的特定部位進行藥物釋放，使藥物血中濃度能夠維持在治療區間內，並且持續足夠的時間。無論是天然或合成聚合物，都已被廣泛地應用在藥物傳輸系統上，藉由擴散、溶媒誘發（膨脹、滲透壓）、化學反應（生物可降解）或外部刺激（酸鹼值、溫度）的機轉來控制藥物釋放。本研究分別利用合成及天然聚合物，製備口服及靜脈注射之顆粒藥物傳輸系統。
　　第一部分利用合成聚合物：纖維素及甲基丙烯酸共聚物製備口服多單元顆粒劑型，搭配不同水溶解度的塑化劑及添加物，開發由極富彈性的外層膜衣組成的懸浮胃滯留多單元顆粒劑型，以及在特定時間下由滲透壓撐破膜衣而形成的脈衝式多單元顆粒劑型，使得多單元顆粒劑型能夠針對不同藥物提供有效的藥物釋放模式。
　　首先藉由動態機械分析儀了解Eudragit® RS 30D, Eudragit® RL 30D, Eudragit® NE 30D, Surelease®及ethylcellulose所形成的膜衣，於乾燥及濕潤狀態的機械特性。Surelease®和ethylcellulose製備的膜衣較脆且易碎；以Eudragit® NE 30D為材料在乾燥或濕潤的狀態下都有非常好的延展性；而單獨或合併使用不同水分通透性的Eudragit® RL 30D, Eudragit® RS 30D，根據使用的塑化劑種類 (triethyl citrate, diethyl phthalate, dibutyl phthalate) 及比例 (15%, 20%)，得到各式不同機械強度的膜衣；再以流動床將不同機械強度的膜衣包覆到擠壓搓圓所形成的含藥顆粒表面，透過體外藥物溶離試驗，探討不同模式藥物 (losartan, omeprazole, omeprazole sodium, propranolol HCl)、不同添加物 (發泡性或滲透壓性賦形劑) 及不同膜衣厚度對藥物釋放模式及速率的影響。
　　研究發現，添加發泡性賦形劑配合Eudragit® RL 30D:Eudragit® RS 30D = 1:1的膜衣材料，可製備懸浮胃滯留多單元顆粒劑型；而添加滲透壓性賦形劑配合Eudragit® RS 30D，則可製備脈衝式多單元顆粒劑型，且除了塑化劑比例及膜衣厚度，模式藥物的水溶解度及與膜衣材料之間帶電性的交互作用，亦是影響藥物釋放的重要因素。
　　第二部份利用天然聚合物：人體血清白蛋白作為藥物傳輸的載體，形成包覆疏水性抗癌藥物的奈米顆粒，透過聚合物本身的兩大特性：獨特的主動標靶效果及提高藥物水溶性，使得白蛋白奈米顆粒成為高療效、低毒性之靜脈注射顆粒藥物傳輸系統。
　　以能量密集的製程：超音波振盪及高壓均質，透過乳化作用來製備白蛋白奈米顆粒已被應用。然而處方及兩種製程的製程參數如何影響白蛋白奈米顆粒的物理特性，尚未獲得充分研究。比較兩種製程用於白蛋白奈米顆粒的製備：第一種製程是單純利用超音波振盪將溶解模式藥物太平洋紫杉醇的氯仿與白蛋白溶液乳化，第二種製程則是將超音波振盪後的含藥白蛋白溶液進一步透過高壓均質進行二次乳化，而兩種製程乳化後的溶液藉由減壓濃縮去除殘留的有機溶媒，及冷凍乾燥製備成乾粉。針對下列製程參數進行研究：白蛋白溶液溫度 (10°C及室溫)、有機溶媒於白蛋白溶液中濃度 (1.25%, 3%, 5%)、超音波探針頂端距離容器底部距離 (19, 38, 57 mm)、超音波振幅 (30%, 50%, 75%, 100%)及超音波振盪時間 (1~5 minutes)。
　　研究發現透過兩階段乳化製程有效地提高模式藥物於白蛋白溶液中的包覆率，而白蛋白奈米顆粒的粒徑大小及分布於兩種不同製程條件下並無明顯差異。透過細胞存活率測試及最大耐受劑量試驗，兩階段乳化製程所製備出的白蛋白奈米顆粒對人類乳癌細胞及結腸癌細胞，具有有效的毒殺效果，並且對於試驗小鼠具有相當高的耐受劑量。