建立並優化人工智慧模型以開發新穎DYRK1A抑制劑

DYRK1A(dual-specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A)蛋白質與多種神經退化性疾病相關，其中最重要的包括阿茲海默症(AD)，因此成為重要的藥物標靶。然而當前缺乏具備高專一性的DYRK1A抑制劑，導致治療效果降低以及較多的副作用。因此，新穎且具有專一性的DYRK1A抑制劑對於治療或研究目的都至關重要。在本篇研究中，我們應用多種機器學習方法與分子指紋類型來建立模型用以預測潛在DYRK1A抑制劑，接著選擇準確率最佳之深度學習模型(Deep neural network)進一步優化其超參數，優化後模型在獨立測試集的準確率為0.93。隨後，我們以該模型進行NCI資料庫的篩選，並且以分子嵌合(Molecular docking)分析輔助挑選，挑選後的化合物進一步以酵素測試分析活性。最後，我們篩選了四個新穎的DYRK1A抑制劑，其中NSC657702與NSC31059在酵素測試中的IC50數值分別達到50.9 nM與39.5 nM。同時NSC31059在選擇性測試中展現高度專一性，並於細胞實驗中抑制tau蛋白磷酸化並增加微管蛋白聚合作用，進一步證實了抑制劑NSC31059作為優化為新穎藥物的潛力。