砷甲基化能力、DNA修復酵素基因多形性及氧化壓力與泌尿上皮癌

砷自從於1987年被世界衛生組織國際癌症研究總署確認為第一類致癌物質，會導致皮膚癌、肺癌、肝癌、膀胱癌及腎臟癌等。世界衛生組織基於風險管理也將飲水含砷標準下修為10ug/L，但世界上仍有許多人飲用不合標準的飲用水，而面臨高致癌風險。
近年來研究顯示飲用低砷水質仍與部分癌症有相關，是以探討其致癌機轉對於人類健康關係有其重要性。無機砷進入體內的代謝過程，包含氧化還原與甲基化反應，由五價無機砷(AsⅤ)還原?_三價無機砷(AsⅢ)經由甲基化成五價單甲基砷酸(Monomethylarsonic acid; MMAⅤ)再還原成MMAⅢ，再度甲基化成五價雙甲基砷酸(Dimethylarsinic acid; DMAⅤ)，其過程與機轉相當複雜，包括多種酵素催化作用等，迄今仍未完全明瞭。
本研究基於低砷飲水地區民眾與癌症關係可能與其體內砷代謝能力有關，進一步探討砷代謝能力相關酵素基因多形性、DNA修復系統酵素基因多形性與DNA傷害指標與泌尿上皮癌的相關性。本研究採用病例對照研究法，自西元2007年3月至2009年4月，經臺北醫學大學與國立臺灣大學附設醫院人體試驗委員會同意，自國立臺灣大學附設醫院、臺北醫學大學附設醫院與萬芳醫院收集泌尿上皮癌患者與健康對照。所有研究對象皆簽署同意書後，進行問卷訪視與血液及尿液採集。
論文第一部分探討砷甲基化代謝相關酵素基因多型性及砷甲基化能力與泌尿上皮癌的相關性。結果發現總砷濃度、無機砷百分比、單甲基砷酸百分比愈高、雙甲基砷酸百分比越低者，有顯著較高的泌尿上皮癌危險對比值，呈劑量效應關係。PNP及GSTO酵素基因多形性，均與砷甲基化代謝能力無關，而AS3MT rs11191438 (G/G基因型)、AS3MT rs10748835 (G/G基因型)及AS3MT rs1046778 (T/T基因型)，與泌尿上皮癌顯著相關，在泌尿上皮癌患者的分布顯然較健康對照組明顯為低。此外發現AS3MT rs11191438、AS3MT rs10748835基因多形性與砷甲基化代謝有關。
論文第二部分探討細胞修復系統基因多形性及砷甲基化能力與泌尿上皮癌的相關性。結果發現XRCC3及XPD酵素基因多形性均未與泌尿上皮癌相關，而帶XRCC1 399 Gln/Gln及XRCC1 194 Arg/Arg者泌尿上皮癌危險對比值顯著下降。因XRCC1 Arg399Gln及XRCC1 Arg194Trp呈連鎖不平衡。經檢測XRCC1雙倍體(399,194/399,194)與泌尿上皮癌的相關性研究發現，具有高風險的XRCC1雙倍體(G-C/G-C、A-C/A-C與A-T/G-T)時，相對於低風險的XRCC1雙倍體有顯著較高泌尿上皮癌危險對比值(1.83, 1.34–2.50)。此外也發現XRCC1高風險雙倍體就算砷物種低劑量，也呈現泌尿上皮癌高危險對比值。
論文第三部分探討細胞修復系統XRCC1基因多形性、尿液代謝產物「8-OHdG」量與泌尿上皮癌的關係。結果發現年齡大於65歲者，不論在泌尿上皮癌患者或對照組尿液中均有顯著較高的8-OHdG值。尿液8-OHdG值男性則顯著較女性低。而抽菸與未抽菸者間尿液8-OHdG值則無差異。帶XRCC1 194 Arg/Arg基因型者，泌尿上皮癌呈現危險對比值顯著下降，帶XRCC1 399 Gln/Gln基因型者，泌尿上皮癌呈現危險對比值顯著上升。帶XRCC1單倍體(G-C/AC)且尿液8-OHdG濃度較高者，較帶有XRCC1單倍體(G-T)且尿液8-OHdG濃度較高者，泌尿上皮癌危險對比值顯著增加。
本研究也發現泌尿上皮癌與教育程度、抽菸、喝酒、喝咖啡等因子與泌尿上皮癌危險對比值有關。由於影響砷代謝相關酵素與細胞修復系統相當複雜，以及內在與外在因子彼此間的交互作用，實為一門值得繼續追縱探討的課題。希望能建立低砷暴露地區的追蹤世代，闡明砷代謝能力、氧化壓力及砷代謝相關酵素與DNA修復系統基因多形性等因子對泌尿上皮癌的作用機制。