Losartan胃滯留控釋劑型之開發研究以及在不同CYP2C9基因多型性之健康受試者於臨床上之研究評估

傳統Losartan速放劑型可用於治療高血壓或心衰竭，口服後可快速被吸收，然後約有14%經CYP2C9被代謝成活性代謝物E3174。Losartan生體可用率不佳可能因吸收不完全以及首度代謝等原因，而相較於同劑量之速放劑型，胃滯留劑型之設計可延長胃滯留時間並明顯改善Losartan之生體可用率。

本試驗目的即為開發新穎之Losartan胃滯留控釋劑型，以每天一次每次50公絲的方式使用。由於Losartan主要經由CYP2C9代謝成作用更強之活性代謝物E3174，因此將對Losartan胃滯留控釋劑型在不同CYP2C9基因多型性之健康受試者之影響加以研究評估。

羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉及碳酸氫鈉將配合不同打錠壓力用於製備錠片以進行體外膨脹特性及懸浮能力試驗。而50公絲的模式藥物Losartan再與適當處方混合，以直打法製備出600公絲之錠片，進行體外及體內臨床試驗。混合碳酸氫鈉至基質中可使錠片懸浮於模擬胃液上方16小時以上，且在3到6小時內膨脹至直徑2公分。此外，Losartan從錠片溶離之速率會受到酸鹼值影響。

於臨床試驗中，4位受試者之藥物血中濃度測定將利用高效能液相層析法(HPLC)定量，並評估個體之CYP2C9酵素活性。進行臨床試驗前，共32位受試者參與CYP2C9基因多型性篩選，依聚合酶鏈鎖反應及限制酶片段長度多型性之技術(PCR-RFLP)可篩選出30位CYP2C9*1/*1(快速代謝型)之受試者及2位CYP2C9*1/*3(中間代謝型)之受試者，之後再隨機選出2位CYP2C9*1/*1之受試者及2位CYP2C9*1/*3之受試者進行臨床試驗，以研究CYP2C9基因多型性在Losartan藥物動力學上的影響。研究結果顯示胃滯留劑型GRD-A(羥乙基纖維素91.67%, 碳酸氫鈉 3.33%, Loartan 8.33%) 相對於速放劑型Cozaar®可改善生體可用率約166%，且MRT、tmax增加、Cmax減少。而CYP2C9*1/*1之受試者其Losartan血中濃度較CYP2C9*1/*3者低，可能與酵素活性差異有關。而Losartan之代謝途徑與代謝比例則可能受到Losartan血中濃度及代謝酵素活性交互影響。

總結本研究，胃滯留劑型GRD-A應有延長胃滯留時間之效果，利用胃滯留劑型口服投予Losartan的確可改善其生體可用率。