從microRNA與基因網絡層面探討可能增強Temozolomide對腦瘤細胞毒殺效力之策略

多型性神經膠母細胞瘤Glioblastoma multiforme (GBM) 是成人中最普遍且嚴重之高度惡性膠質瘤。Temozolomide (TMZ) 為烷化劑類抗腫瘤藥物，為臨床上主要治療膠質瘤之藥物。然而，高昂的 TMZ 治療費用與病患對於藥物的副作用導致很差的癒後。因此，若能找出可能增強 TMZ 細胞毒殺能力之策略，將有助於未來腦癌的治療。首先，從全盤了解 TMZ 所調控之基因與microRNA網絡著手。在 TMZ 所調控的基因表現網絡中，發現 TMZ 顯著促進 cation transport regulator-like protein 1 (CHAC1) 基因表現，並且可以透過 C-Jun N-terminal kinase (JNK)1/c-JUN 訊息傳遞錄影來影響 CHAC1 的基因轉錄。另外，CHAC1 可以與 Notch3 的蛋白質互相結合進而抑制 Notch 所調控之下游訊息傳遞路徑，進而增加 GBM 細胞死亡與凋亡之比例，並增強 TMZ 之細胞毒殺效力。更進一步瞭解 TMZ 所調控的 miRNA 表現網絡，miR-128 為TMZ最顯著促進表現的 miRNA，並且 TMZ 可以透過 JNK2/c-Jun 訊息傳遞路徑進行調控其基因表現。miR-128 為大腦特異表現之抑癌基因，並且與病人存活時間有強烈的負相關性。另外，確認 miR-128 可以透過顯著抑制 mammalian target of rapamycin (mTOR) 訊息傳遞路徑當中，mTOR、Rapamycin-insensitive companion of mTOR、Insulin-like growth factor 1、與 PIK3R1 之基因表現，進而增強 TMZ 在腦癌中細胞毒殺效力。除了瞭解 TMZ所調控之基因網絡，尋找可能替代or 增強 TMZ 毒殺效果之佐劑也是現行較佳之策略。黃腐醇 (xanthohumol, XN) 是啤酒花 (Humulus lupulus) 的類黃酮類成分之一, 已知除了可以抑制腦癌細胞增生之外，也能抑制其他多種腫瘤生長，具有替代或增強 TMZ 治療效果之潛力。因此，藉由分析 XN 所調控之 miRNA 表現網絡瞭解其毒殺機轉，進一步尋找可能增強 TMZ 毒殺效力之途徑。發現 XN顯著促進抑癌基因 miR-204-3p 表現上升，並且可以透過 ERK/c-FOS 訊息傳遞路徑調控其基因表現。確認 miR-204-3p 可以顯著抑制 IGFBP2 表現，更進一步影響其下游訊息傳遞路徑導致細胞死亡與凋亡比例上升，並且可以增強 TMZ 之細胞毒殺能力。綜合上述結果，發現大量表現 CHAC1、miR-128、miR-204-3p 與處理 XN 藥物具有可增強 TMZ 藥物療效之潛能。本篇的研究成果對於未來發展腦癌的治療藥物可以提供多個新穎的治療策略。