新穎性烴基醯胺衍生物WMJ-J-09 抗三陰性乳癌之機轉探討

乳癌是全球女性中最常見的癌症類型，也是導致女性死亡的主要癌症之一。其中三陰性乳癌雖然只占所有乳癌種類約15-20％，但它具有高度惡性的且易於轉移特點，這導致其存活率較低。同時，三陰性乳癌缺乏ER、PR和HER2等分子標的，所以目前仍依賴化療藥物作為主要治療手段，只是治療效果不盡理想，因此發展新穎性藥物或是策略去改善三陰性乳癌病患的治療預後是目前癌症領域重要課題之一。近期許多研究表示組蛋白去乙醯酶 (HDAC)抑制劑具有抗腫瘤特性，在藥物研發領域引起了廣泛關注，但對於HDAC抑制劑的抗腫瘤機制仍存在許多未知。在本研究中，我們將深入探討新穎性羥基醯胺結構的HDAC抑製劑 WMJ-J-09誘導三陰性乳癌細胞死亡的機制。我們發現WMJ-J-09 可以誘導兩種三陰性乳癌細胞MDA-MB-231和MDA-MB-468的細胞週期滯留與細胞凋亡，WMJ-J-09可能透過調控STAT3抑制TNBC細胞survivin表現，而誘導三陰性乳癌細胞週期滯留於G2/M phase並進一步造成細胞凋亡。我們也觀察到WMJ-J-09會誘導α-微管蛋白乙醯化並破壞α-微管蛋白的聚合作用，而經由抑制HDAC4和HDAC6會誘導微管蛋白乙醯化並使得TNBC細胞週期滯留於G2/M期。此外，WMJ-J-09還可以誘導三陰性乳癌細胞的自噬，並通過泛素-蛋白酶體和細胞自噬-溶酶體系統促進免疫檢查點蛋白PD-L1和NRP1的降解。綜合以上結果得知，WMJ-J-09可以抑制STAT3-survivin路徑而誘導三陰性乳癌細胞週期滯留與細胞凋亡之外，也會阻斷微管的聚合，它還誘導PD-L1和NRP1的降解。綜合以上證據顯示WMJ-J-09或許能夠發展為治療三陰性乳癌的新穎性藥物或是策略。