合成胺基苄衍生物為抗癌試劑

組蛋白去乙醯酶(histone deacetylase; HDAC)與癌細胞的生長相關，除了癌症
治療之外，也可作為其他疾病的治療標靶。目前已有兩個組蛋白去乙醯酶抑制劑
(HDACi) SAHA (ZolinzaR )與FK228 (IstodaxR )，分別在2006 和2009 年獲得美國
FDA 核准用於治療皮膚T 細胞淋巴瘤，除此之外，還有許多HDACi 正在臨床試
驗中。研究發現hydroxamic acid 結構在癌症的治療領域上為活性的部分，此類
抗癌藥物持續發展中。
在表觀遺傳中，組蛋白的乙醯化和去乙醯化是由兩種酵素所調節：組蛋白乙
醯轉移酶和組蛋白去乙醯酶。在細胞核內，組蛋白的乙醯化和去乙醯化過程是處
於動態帄衡的狀態，因為染色質的重塑會因為組蛋白的乙醯化和去乙醯化而使構
形不同，形成「開」與「關」之形狀產生，因此組蛋白在基因的表達上扮演重要
的角色。
現今對於組蛋白的研究著重在選擇性抑制劑的開發，特別是組蛋白去乙醯酶
6 (HDAC6)，HDAC6 在許多訊號傳遞的路徑上具重要性，亦被認為是癌症治療
的標靶目標。本論文將tubastatin A 的結構特徵與雜環結合，設計與合成一系列
胺基苄化合物，期望選擇性抑制HDAC6 同時具有良好的抗癌活性。
近幾年雙效抑制劑的開發亦吸引許多研究學者的注意，透過兩個不同作用機
轉的分子進行結構結合，期望達到增加活性及降低副作用的效果。研究指出
pargyline 能誘導癌細胞週期停滯在G1 期並促進癌細胞凋亡，因此，本論文將組
蛋白去乙醯酶抑制劑與單胺氧化酶抑制劑相結合，設計與合成一系列含有
prop-2-ynylamine 之胺基苄化合物，期望能展現MAO/HDAC 雙重抑制效果，以
增強抗癌的效果。