合成6-6雜環類緣物作為新穎組蛋白去乙醯酶抑制劑的研究

組蛋白去乙醯酶 (histone deacetylase, HDAC)與癌細胞生長非常相關，不止對於癌症也可對其他疾病作為治療標靶，且美國FDA (Food and Drug Administration)於2006年通過第一個組蛋白去乙醯酶抑制劑 (histone deacetylase inhibitor, HDACi)，即SAHA (Vorinostat, Zolinza○R)，用於治療皮膚T細胞淋巴癌 (cutaneous T-cell lymphoma, CTCL)，並緊接著在2009年年底通過第二個HDACi，同樣是用於治療CTCL的FK228 (Romidepsin, Istodax○R)。現今尚有許多HDACi正在進行臨床實驗，此類藥物也因而成為了研發重點的抗癌藥物之一。
HDACi大多數是從天然物中萃取純化而得或是由化學合成取得。基本上，HDACi依據結構可大致分為六類：分別為短鏈脂肪酸、hydroxamic acids、環狀胜肽、benzamides、親電性酮類以及其它。
本實驗室參考了目前已上市或仍在進行臨床試驗的HDAC inhibitors，發現N-hydroxyacrylamide及benzamide的官能基，是抑制活性的主要來源；另外，在觀察其他抗癌的小分子化合物中，含氮之雜環常作為core structure。是故，本實驗室決定探討含氮之[6,6]雜環作為主要的骨架，同時在其N位上以各種不同的苯 磺胺類及非苯磺胺類作取代，且在基本骨架上導入N-hydroxyacrylamide或benzamide官能基；同時，對於苯磺胺類的取代基以及連結上述兩個官能基的碳鏈作修飾，合成兩系列化合物，以了解HDAC抑制活性與結構之間的關係。
此次合成出之目標化合物中，以具有4’-甲氧基取代的苯磺胺類及官能基團為N-hydroxyacrylamide的化合物為最具抗癌活性。另一方面，將苯磺胺類的取代基改為鹵素原子或拉電子基基團，其抗癌活性皆下降；此外，官能基團為benzamide的目標化合物，其抗癌活性表現也為下降。此實驗日後仍會於本實驗室進行進一步的結構修飾，以期能合成出最具抗癌活性的目標化合物。