探討 alpha 7 尼古丁型乙醯膽鹼受體(A7-nAChR)表現量與胃癌對於微管抑制劑藥物敏感性的角色

根據世界衛生組織的統計資料,胃癌是全世界排名第五位最常見的癌症。經由防治胃癌致癌因子以及推動篩檢計畫,近二十年胃癌的發生率有逐年下降的趨勢,然而胃癌整體預後依舊不佳,其死亡率為所有癌症死亡率排行的第三名。為了改善胃癌病人的預後以及生活品質,建立全世界胃癌治療的共識和個人化的治療刻不容緩。
抽菸是胃癌的致癌因子之一,香菸中的尼古丁或尼古丁衍生物 (NNK)可透過活化細胞上的alpha7尼古丁型乙醯膽鹼受體(A7-nAChR) 進行細胞增生、轉移、血管新生或細胞凋亡等作用。過去研究發現 A7-nAChR的表現量對胃癌細胞增生及轉移上扮演重要角色,但是 A7- nAChR表現量與藥物治療效果的相關性,仍不是很清楚。本研究主要 目標是探討A7-nAChR表現量在微管抑制劑藥物治療胃癌上藥物敏感性的角色。
紫杉烷(taxane)屬抑制微管(microtubule)的抗腫瘤藥物,主要是運用在晚期或轉移性胃癌的化療藥物,而使用後約有三成的胃癌病人將 產生抗藥性。易莎平(ixabepilone)是新一代抑制微管蛋白藥物,結構與 紫杉烷不同,但其作用機轉類似。易莎平主要作為對紫杉烷產生抗藥 性的病人的替代藥物, 但缺點是該藥物毒性大且易產生嚴重副作用。 紫杉烷及易莎平都是治療胃癌的重要藥物,如果可以改善抗藥性或提 升藥物敏感性對於胃癌治療將有莫大的助益。
藉由小干擾RNA(small interferering RNAs)抑制A7-nAChR表現 量,進一步探討A7-nAChR 表現量在胃癌細胞對於微管抑制藥物敏感 性的影響。我們在細胞存活率分析實驗中(MTT assay)發現,A7-nAChR表現量降低時會增加人類胃癌細胞對紫杉烷及易莎平的抑癌反 應。使用流式細胞儀進行細胞週期及細胞凋亡分析結果也發現A7- nAChR表現量降低時會抑制細胞週期、增加紫杉烷及易莎平對於胃癌 細胞毒殺作用及促進細胞凋亡。 最後我們分析細胞凋亡的相關調控因 子發現,抑制A7-nAChR表現量可能藉由減少抑制細胞凋亡蛋白pAkt 誘導人類胃腺癌細胞走向自體凋亡的途徑。我們證實A7-nAChR的表 現量高低會影響紫杉烷及易莎平對於胃癌細胞的毒殺效果。我們的發 現可以提供胃癌治療及藥物運用上的新方向,將來可以藉由偵測病人 胃癌組織A7-nAChR的表現量選擇化療藥物、減少藥物抗性及減少化 療藥物相關併發症,繼而發展胃癌個人化的治療。