雙環磺胺雜環類抗癌化合物之合成和結構與活性關係的研究

以生物等效性的概念為基礎，先前已將N-[2-[(4-hydroxyphenyl)amino]-3-pyridinyl]-4- methoxybenzene- sulfonamide（ABT-751）此基本骨架進行修飾，合成出兩個新系列7-苯胺基-6-氮基吲哚-1-磺胺和7-苯基-6-氮基吲哚-1-磺胺且均具抗增生活性之化合物。ABT-751是透過和微小管上的秋水仙素鹼鍵結位置鍵結產生作用的口服有活性的抗癌化合物。現正在美國進行人體臨床試驗第二期。在先前的研究中發現 7-苯基-6-氮基吲哚-1-磺胺類衍生物的活性較7-苯胺基-6-氮基吲哚-1-磺胺類衍生物的活性強，於是更進一步研究其抗增生機轉與結構之間關係，另合成了7-苯基吲哚-1-磺胺和7-苯基二氫吲哚-1-磺胺。7-苯基吲哚-1-磺胺類衍生物是以1-溴基-2-硝基苯與乙烯基鎂溴反應後與4-甲氧基-磺基氯苯反應得到7-溴基吲哚-1-磺胺。七號位碳上溴基與各種苯硼酸進行鈴木偶合反應即可得到7-苯基吲哚-1-磺胺。7-苯基二氫吲哚-1-磺胺類衍生物是將1-溴基-2-硝基苯與乙烯基鎂溴反應後得到之7-溴基吲哚以氰基硼氫化鈉還原後與4-甲氧基-磺基氯苯反應得到7-溴基二氫吲哚-1-磺胺。七號位碳上溴基再與各種苯硼酸進行鈴木偶合反應得到7-苯基二氫吲哚-1-磺胺。化合物1, 2, 4, 5, 9, 11, 12, 14, 15, 23及24表現出強效抗癌活性，IC50 在15-50 nM之間。而其結構與活性的關係顯示7位碳上接有拉電子基之苯環或五員、六員雜環皆可增加其活性，但真正之機轉仍待進一步確立。