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組蛋白去乙醯酶抑制劑之抗發炎及抗腫瘤機轉之作用探討
Other Title
Anti-inflammatory and anti-tumor mechanisms of histone deacetylase inhibitors
Type
thesis
Date Issued
2017-07-11
Author(s)
莊雨凡
Advisor
許銘仁
Subjects
系所名稱：醫學科學研究所
Description
學位別：博士
語文別：英文
指導教授：許銘仁
口試委員：林秋烽;湯智昕;陳明仁;陳彥州
中文關鍵字：長鍊烴基醯胺; 發爾波克;脂多醣;組蛋白去乙醯酶腦微血管內皮細胞;淋巴內皮細胞;乳癌
英文關鍵字：aliphatic hydroxamate;apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1);brain microvascular endothelial cells;breast cancer;cyclooxygenase-2 (COX-2);histone deacetylase (HDAC);lymphatic endothelial cells (LECs);lipopolysaccharide (LPS);mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 (MKP-1);protein phosphatase 2A (PP2A), src homology 2 (SH2)-domain containing the tyrosine phosphatase-1 (SHP-1);survivin;valproic acid (VPA)
語文別：英文
指導教授：許銘仁
口試委員：林秋烽;湯智昕;陳明仁;陳彥州
中文關鍵字：長鍊烴基醯胺; 發爾波克;脂多醣;組蛋白去乙醯酶腦微血管內皮細胞;淋巴內皮細胞;乳癌
英文關鍵字：aliphatic hydroxamate;apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1);brain microvascular endothelial cells;breast cancer;cyclooxygenase-2 (COX-2);histone deacetylase (HDAC);lymphatic endothelial cells (LECs);lipopolysaccharide (LPS);mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 (MKP-1);protein phosphatase 2A (PP2A), src homology 2 (SH2)-domain containing the tyrosine phosphatase-1 (SHP-1);survivin;valproic acid (VPA)
Abstract
組蛋白去乙醯酶抑制劑已被證實具有廣泛的抗發炎及抗腫瘤能力，其在藥物開發的領域占有重要的角色。至今，組蛋白去乙醯酶抑制劑之抗發炎及抗腫瘤的機轉仍尚待釐清。先前文獻指出臨床上用於抗癲癇及穩定情緒之藥物valproic acid (VPA)在神經退化性疾病當中，不僅具有神經保護的能力亦具有抗發炎的效果。於是我們進一步想探討VPA對於lipopolysaccharide (LPS)所誘導小鼠brain microvascular endothelial (bEnd.3)細胞之cyclooxygenase (COX)-2生合成的影響。結果顯示VPA會抑制LPS在bEnd.3細胞內所誘導之p65及C/EBPβ結合至cox-2啟動子區域並減少COX-2的生合成，其機轉是透過活化mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 (MKP-1)來抑制下游p38MAPK及JNK1/2之磷酸化。除了血管內皮細胞，淋巴內皮細胞亦被證實參與在許多發炎性疾病的病理機轉中。本文進一步探討LPS誘導murine lymphatic endothelial cells (SV-LECs)之COX-2生合成的分子機轉。結果指出LPS所誘導SV-LECs之COX-2生合成是經由PP2A活化之ASK1來誘發JNK及p38MAPK之活化，進一步促進p65及C/EBPβ結合至cox-2啟動子區域而來。除了組蛋白去乙醯酶抑制劑之抗發炎效果外，本文也指出一種新型hydroxamate-based組蛋白去乙醯酶抑制劑WMJ-8-B於MDA-MB-231乳癌細胞中具有抗腫瘤之效果。活體及離體實驗結果指出，WMJ-8-B所誘導之MDA-MB-231乳癌細胞死亡是透過抑制組蛋白乙醯酶以及SHP-1-STAT3-survivin和Sp1-p21路徑之調控而得。前述組蛋白乙醯酶的抑制亦會進一步干擾tubulins的聚合而造成細胞週期停滯。此部分的結果指出WMJ-8-B有機會在未來開發成為抗乳癌藥物的選項之一。綜合以上結果，本文指出組蛋白去乙醯酶抑制劑在抗發炎及抗腫瘤領域之臨床應用價值。