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比較思覺失調症患者使用Aripiprazole與第二代抗精神病藥品發生心血管事件及帕金森氏症風險之相關性
Other Title
Comparing the Risk of Developing Cardiovascular Events and Parkinson’s Disease in Schizophrenia Patients Treated with Aripiprazole versus Second-Generation Antipsychotic Medications
Type
thesis
Date Issued
2024-06-25
Author(s)
周冠廷
Advisor
吳宗軒
Subjects
系所名稱：藥學系碩士班
Publisher
藥學系碩士班
Description
學位別：碩士
關鍵字：藥物流行病學; 思覺失調症; 心血管事件; 帕金森氏症; aripiprazole; 非典型抗精神病藥品
論文公開日期：2028-01-01
關鍵字：藥物流行病學; 思覺失調症; 心血管事件; 帕金森氏症; aripiprazole; 非典型抗精神病藥品
論文公開日期：2028-01-01
Abstract
研究背景
思覺失調症是一種慢性、嚴重的精神疾病，通常在青春期或成年早期發病，是造成失能損失人年數最多的疾病之一。有研究指出，思覺失調症與較高風險的心血管疾病及帕金森氏症的發生有關。臨床治療指引建議使用非典型抗精神病藥品作為思覺失調症的第一線治療，以緩解病人的症狀及改善日常生活功能。Aripiprazole是一種非典型抗精神病藥品，但有別於其他非典型抗精神病藥品的機轉，它對多巴胺及血清素受體具有部分致效的作用，因此相較其他非典型抗精神病藥品具有較少的代謝及運動副作用。然而，目前鮮少有研究比較在思覺失調症患者中，aripiprazole與其他非典型抗精神病藥品對心血管及神經系統安全性的影響。考量到近年來愈來愈多種類的非典型抗精神病藥品及長效針劑被使用，對此類藥品進行更加全面的安全性評估是必要的。
研究目的
本篇研究共有四個研究目的：
第一個研究目的：描述台灣2013至2021年間思覺失調症的盛行率，並進一步呈現思覺失調症患者使用抗精神病藥品的種類、劑量、時間、型態及趨勢。
第二個研究目的：比較在思覺失調症患者中，新使用口服aripiprazole與新使用其他口服非典型抗精神病藥品之間發生心血管事件和心血管相關死亡的風險。
第三個研究目的：比較思覺失調症患者從口服藥品轉到aripiprazole長效針劑與從口服藥品轉到非典型抗精神病長效針劑之間發生心血管事件和心血管相關死亡的風險。
第四個研究目的：比較在思覺失調症患者中，新使用口服aripiprazole與新使用其他口服非典型抗精神病藥品之間發生帕金森氏症的風險。
研究方法
本研究使用台灣全民健康保險資料庫進行回溯性世代研究，納入2014至2019年間20歲以上的思覺失調症病人且為非典型抗精神病藥品的新使用者。在第一個研究目的中，採用描述性統計，逐年計算思覺失調症的盛行率、藥品使用的種類、劑量、時間及型態，類別變項以個數及比例呈現，連續變項以平均數及標準差呈現。在第二至第四個研究目的中，採用新使用者(new-user)及活性對照組 (active comparator) 的研究設計進行分析性統計。在第二個研究目的中，暴露組為口服aripiprazole的新使用者，對照組為口服其他非典型抗精神病藥品的新使用者。兩組暴露的定義為2014至2019年間有口服非典型抗精神病藥品的用藥紀錄，且在第一次用藥後的3個月內有持續同一種藥的開藥紀錄，每次用藥間隔不得超過35天。在第三個研究目的中，暴露組為aripiprazole長效針劑的新使用者，對照組為其他非典型抗精神病長效針劑的新使用者。兩組暴露的定義為2014至2019年間有至少一次的非典型抗精神病長效針劑的用藥紀錄。在第四個研究目的中，暴露組為口服aripiprazole的新使用者，對照組為口服其他非典型抗精神病藥品的新使用者，兩組暴露的定義為2014至2019年間至少一次的口服非典型抗精神病藥品的用藥紀錄，且在第一次用藥後的9個月內不得換藥。在統計分析上，本研究使用傾向分數配對 (Propensity score matching) 來平衡暴露組和對照組之間的共變項差異，納入的共變項包含社會人口學變項、共病症、使用藥品、疾病嚴重程度。在第二個與第三個研究目的中，主要分析結果為追蹤期間內是否發生心血管事件及心血管死亡，心血管事件的定義包含急性心肌梗塞、缺血性心臟病、缺血性中風、心律不整及心衰竭。在第四個研究目的中，主要分析結果為追蹤期間內是否發生帕金森氏症。暴露組與對照組間發生結果的風險採用Cox 比例風險模型 (Cox proportional hazards model) 及卜瓦松迴歸模型 (Poisson regression model) 來估計，本研究另外做了多種敏感度分析及分層分析用以評估結果的可靠性。
研究結果
在第一個研究目的中發現，2013年至2021年間，台灣思覺失調症的盛行率穩定維持在0.58-0.59%。在此族群中，約有98-99%的病人使用過至少一次抗精神病藥品治療，其中非典型抗精神病藥品最常被開立，使用的盛行率也逐年增加 (從2013年的81.7%增加至2021年的90.6%)。最常見的處方型態為單用，但單用抗精神病藥品的盛行率有逐年下降的趨勢 (從2013年的91.5%下降至2021年的84.7%)，而並用抗精神病藥品的情況則逐年增加 (從2013年的19.9%增加至2021年的30.0%)。在第二個研究目的中，總共納入5,505位新使用非典型抗精神病藥品的思覺失調症病人，其中943人 (17.1%)為aripiprazole的使用者，而另外4,562人(82.9%)為其他非典型抗精神病藥品的使用者。在使用1:2傾向分數配對後，暴露組留下941人，而對照組留下1,833人。本研究結果顯示使用aripiprazole與其他非典型抗精神病藥品相比不會顯著降低心血管事件 (adjusted hazard ratio [HR] = 1.44, 95% confidence interval [CI] = 1.00-2.08)及心血管相關死亡 (adjusted HR = 1.42, 95% CI = 0.54-3.75)的風險。然而，與使用高劑量非典型抗精神病藥品相比，同樣使用高劑量的aripiprazole會顯著增加心血管事件的風險 (adjusted HR = 1.80, 95% CI = 1.07-3.03)。其他敏感性及分層分析大致呈現一致的結果。在第三個研究目的中，總共有6,942位新使用非典型抗精神病長效針劑的思覺失調症病人，其中521人 (7.5%)為aripiprazole長效針劑的使用者，而另外6,421人 (92.5%)為其他非典型抗精神病長效針劑的使用者；在使用1:4傾向分數配對後，暴露組留下521人，而對照組留下1,821人。本研究結果顯示使用aripiprazole長效針劑與其他非典型抗精神病長效針劑相比不會顯著降低心血管事件 (adjusted HR = 0.89, 95% CI = 0.47-1.68)及心血管相關死亡的風險 (adjusted HR = 1.18, 95% CI = 0.33-4.21)。敏感性及分層分析的結果與主要結果一致。在第四個研究目的中，總共納入8,578位新使用非典型抗精神病藥品的思覺失調症病人，其中1,366人 (15.9%)為aripiprazole的使用者，而另外7,212人(84.1%)為其他非典型抗精神病藥品的使用者；在使用1:3傾向分數配對後，暴露組留下1,365人，而對照組留下3,668人。本研究結果顯示使用aripiprazole與其他非典型抗精神病藥品相比不會顯著降低帕金森氏症的風險 (adjusted HR = 1.94, 95% CI = 0.83-4.55)。敏感性及分層分析結果與主要結果具一致性。
研究結論
本研究發現台灣思覺失調症病人近年來使用非典型抗精神病藥品及並用抗精神病藥品的比例有增加的趨勢，這代表臨床上應該要更加注意非典型抗精神病藥品所帶來的心血管及代謝相關副作用。在評估思覺失調症病人使用aripiprazole與其他非典型抗精神病藥品對心血管及神經系統的影響時，並未發現這兩種藥品在發生心血管事件及帕金森氏症風險上有顯著差異。但是，高劑量的aripiprazole相比於高劑量的其他非典型抗精神病藥品可能具有較高的心血管事件風險。因此，在使用高劑量aripiprazole的病人上，醫師需要密切監測病人的心血管風險。
思覺失調症是一種慢性、嚴重的精神疾病，通常在青春期或成年早期發病，是造成失能損失人年數最多的疾病之一。有研究指出，思覺失調症與較高風險的心血管疾病及帕金森氏症的發生有關。臨床治療指引建議使用非典型抗精神病藥品作為思覺失調症的第一線治療，以緩解病人的症狀及改善日常生活功能。Aripiprazole是一種非典型抗精神病藥品，但有別於其他非典型抗精神病藥品的機轉，它對多巴胺及血清素受體具有部分致效的作用，因此相較其他非典型抗精神病藥品具有較少的代謝及運動副作用。然而，目前鮮少有研究比較在思覺失調症患者中，aripiprazole與其他非典型抗精神病藥品對心血管及神經系統安全性的影響。考量到近年來愈來愈多種類的非典型抗精神病藥品及長效針劑被使用，對此類藥品進行更加全面的安全性評估是必要的。
研究目的
本篇研究共有四個研究目的：
第一個研究目的：描述台灣2013至2021年間思覺失調症的盛行率，並進一步呈現思覺失調症患者使用抗精神病藥品的種類、劑量、時間、型態及趨勢。
第二個研究目的：比較在思覺失調症患者中，新使用口服aripiprazole與新使用其他口服非典型抗精神病藥品之間發生心血管事件和心血管相關死亡的風險。
第三個研究目的：比較思覺失調症患者從口服藥品轉到aripiprazole長效針劑與從口服藥品轉到非典型抗精神病長效針劑之間發生心血管事件和心血管相關死亡的風險。
第四個研究目的：比較在思覺失調症患者中，新使用口服aripiprazole與新使用其他口服非典型抗精神病藥品之間發生帕金森氏症的風險。
研究方法
本研究使用台灣全民健康保險資料庫進行回溯性世代研究，納入2014至2019年間20歲以上的思覺失調症病人且為非典型抗精神病藥品的新使用者。在第一個研究目的中，採用描述性統計，逐年計算思覺失調症的盛行率、藥品使用的種類、劑量、時間及型態，類別變項以個數及比例呈現，連續變項以平均數及標準差呈現。在第二至第四個研究目的中，採用新使用者(new-user)及活性對照組 (active comparator) 的研究設計進行分析性統計。在第二個研究目的中，暴露組為口服aripiprazole的新使用者，對照組為口服其他非典型抗精神病藥品的新使用者。兩組暴露的定義為2014至2019年間有口服非典型抗精神病藥品的用藥紀錄，且在第一次用藥後的3個月內有持續同一種藥的開藥紀錄，每次用藥間隔不得超過35天。在第三個研究目的中，暴露組為aripiprazole長效針劑的新使用者，對照組為其他非典型抗精神病長效針劑的新使用者。兩組暴露的定義為2014至2019年間有至少一次的非典型抗精神病長效針劑的用藥紀錄。在第四個研究目的中，暴露組為口服aripiprazole的新使用者，對照組為口服其他非典型抗精神病藥品的新使用者，兩組暴露的定義為2014至2019年間至少一次的口服非典型抗精神病藥品的用藥紀錄，且在第一次用藥後的9個月內不得換藥。在統計分析上，本研究使用傾向分數配對 (Propensity score matching) 來平衡暴露組和對照組之間的共變項差異，納入的共變項包含社會人口學變項、共病症、使用藥品、疾病嚴重程度。在第二個與第三個研究目的中，主要分析結果為追蹤期間內是否發生心血管事件及心血管死亡，心血管事件的定義包含急性心肌梗塞、缺血性心臟病、缺血性中風、心律不整及心衰竭。在第四個研究目的中，主要分析結果為追蹤期間內是否發生帕金森氏症。暴露組與對照組間發生結果的風險採用Cox 比例風險模型 (Cox proportional hazards model) 及卜瓦松迴歸模型 (Poisson regression model) 來估計，本研究另外做了多種敏感度分析及分層分析用以評估結果的可靠性。
研究結果
在第一個研究目的中發現，2013年至2021年間，台灣思覺失調症的盛行率穩定維持在0.58-0.59%。在此族群中，約有98-99%的病人使用過至少一次抗精神病藥品治療，其中非典型抗精神病藥品最常被開立，使用的盛行率也逐年增加 (從2013年的81.7%增加至2021年的90.6%)。最常見的處方型態為單用，但單用抗精神病藥品的盛行率有逐年下降的趨勢 (從2013年的91.5%下降至2021年的84.7%)，而並用抗精神病藥品的情況則逐年增加 (從2013年的19.9%增加至2021年的30.0%)。在第二個研究目的中，總共納入5,505位新使用非典型抗精神病藥品的思覺失調症病人，其中943人 (17.1%)為aripiprazole的使用者，而另外4,562人(82.9%)為其他非典型抗精神病藥品的使用者。在使用1:2傾向分數配對後，暴露組留下941人，而對照組留下1,833人。本研究結果顯示使用aripiprazole與其他非典型抗精神病藥品相比不會顯著降低心血管事件 (adjusted hazard ratio [HR] = 1.44, 95% confidence interval [CI] = 1.00-2.08)及心血管相關死亡 (adjusted HR = 1.42, 95% CI = 0.54-3.75)的風險。然而，與使用高劑量非典型抗精神病藥品相比，同樣使用高劑量的aripiprazole會顯著增加心血管事件的風險 (adjusted HR = 1.80, 95% CI = 1.07-3.03)。其他敏感性及分層分析大致呈現一致的結果。在第三個研究目的中，總共有6,942位新使用非典型抗精神病長效針劑的思覺失調症病人，其中521人 (7.5%)為aripiprazole長效針劑的使用者，而另外6,421人 (92.5%)為其他非典型抗精神病長效針劑的使用者；在使用1:4傾向分數配對後，暴露組留下521人，而對照組留下1,821人。本研究結果顯示使用aripiprazole長效針劑與其他非典型抗精神病長效針劑相比不會顯著降低心血管事件 (adjusted HR = 0.89, 95% CI = 0.47-1.68)及心血管相關死亡的風險 (adjusted HR = 1.18, 95% CI = 0.33-4.21)。敏感性及分層分析的結果與主要結果一致。在第四個研究目的中，總共納入8,578位新使用非典型抗精神病藥品的思覺失調症病人，其中1,366人 (15.9%)為aripiprazole的使用者，而另外7,212人(84.1%)為其他非典型抗精神病藥品的使用者；在使用1:3傾向分數配對後，暴露組留下1,365人，而對照組留下3,668人。本研究結果顯示使用aripiprazole與其他非典型抗精神病藥品相比不會顯著降低帕金森氏症的風險 (adjusted HR = 1.94, 95% CI = 0.83-4.55)。敏感性及分層分析結果與主要結果具一致性。
研究結論
本研究發現台灣思覺失調症病人近年來使用非典型抗精神病藥品及並用抗精神病藥品的比例有增加的趨勢，這代表臨床上應該要更加注意非典型抗精神病藥品所帶來的心血管及代謝相關副作用。在評估思覺失調症病人使用aripiprazole與其他非典型抗精神病藥品對心血管及神經系統的影響時，並未發現這兩種藥品在發生心血管事件及帕金森氏症風險上有顯著差異。但是，高劑量的aripiprazole相比於高劑量的其他非典型抗精神病藥品可能具有較高的心血管事件風險。因此，在使用高劑量aripiprazole的病人上，醫師需要密切監測病人的心血管風險。