Aristolochic Acid抑制血小板凝集作用之機轉探討

馬兜鈴酸是一種來自馬兜鈴科(Aristolochiaceae)的生物鹼，已被證實有致癌性，且長期使用下將造成腎衰竭。最近的研究報告指出馬兜鈴酸可以抑制由蛇毒所引起的水腫現象、抗發炎，且有抑制血小板的活性的功效。然而，馬兜鈴酸在血小板上的藥理學功效尚未明確，因此我們有意探討馬兜鈴酸在血小板活化過程中，對於訊息傳遞方面的抑制機轉。由本研究結果顯示，馬兜鈴酸隨著濃度的增加(75-150 micro?molar)，能有效地抑制collagen (1 micro?gram/ml)所引起的人類血小板凝集反應以及ATP釋放反應；且馬兜鈴酸(115和150 ?micro?molar)可以抑制由collagen所刺激細胞內鈣離子的流動、phosphoinositide的增加和thromboxane A2的形成。此外，馬兜鈴酸(115和150 ?micro?molar)可以增加細胞內nitrate的含量及vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP)的磷酸化。對於血小板內47 kDa蛋白質磷酸化，這是一個標記protein kinase C活性的方法。在本實驗中我們分別使用collagen (1 micro?gram/ml)和PDBu (150 nano molar)促進血小板47 kDa蛋白質磷酸化，發現馬兜鈴酸只能抑制由collagen所活化47 kDa蛋白質磷酸化。另外，馬兜鈴酸(115和150 ?micro?molar)可以抑制由collagen (10 micro?gram/ml)所引起p38 MAPK的磷酸化反應但不能清除由collagen (1 micro?gram/ml)刺激血小板所導致的自由基。 由結果證實，馬兜鈴酸抑制血小板活性的作用可能涉及下列路徑：(一)馬兜鈴酸可以抑制PLC的活性，接著進一步抑制phosphoinositide breakdown、鈣離子的流動、以及47 kDa 蛋白質的磷酸化(二)馬兜鈴酸可經由抑制p38 MAPK磷酸化來調控phospholipase A2的活性而使TXA2的含量減少而抑制血小板的活化。 (三)馬兜鈴酸會影響eNOS的活性，增加血小板細胞內NO的產生，可能進一步影響guanylate cyclase的活性，增加cyclic GMP的含量以誘發VASP磷酸化而抑制血小板的活化