石蒜鹼於膀胱癌中的抗癌效果及藥理機轉探討

膀胱癌是全球第10大常見的惡性腫瘤，根據統計2020年全球約有 573,000例新增病例和213,000例死亡病例。隨著醫學的發展，在美國膀胱癌患者的五年存活率至今已提高至約80%，然而其中大約25%的病人屬於容易轉移的肌肉侵襲性膀胱癌，而一旦進展為轉移型膀胱癌，即使經過化療五年存活率仍只有約5%，因此當前臨床上迫切需要開發新的治療藥物。
本研究利用來自石蒜科 (Amaryllidaceae family) 植物的生物鹼—石蒜鹼 (lycorine)，主要探討其在膀胱癌細胞中的抗癌功效以及研究潛在的藥理機制。首先，我們發現lycorine對兩種泌尿系統癌症—腎細胞癌和膀胱癌細胞都具有抑制增殖作用，並且會減少數種與細胞存活相關的蛋白激酶之表現。藉由MTT assay我們證明lycorine對膀胱癌細胞具有較高之選擇性，在膀胱癌和正常膀胱細胞的IC50 分別為2.47和 8.99 μM，而對腎臟癌細胞則無選擇性。此外lycorine在膀胱癌中會造成更明顯的Sub-G1 phase堆積和凋亡相關蛋白的活化，顯示出lycorine在膀胱癌中的細胞凋亡更為顯著，因此我們便選擇膀胱癌細胞作為後續主要研究之模型。
在細胞週期分析中，我們發現lycorine會使腎臟癌細胞停滯於G2期，而在膀胱癌中則會延遲S 期的進程，同時也觀察到其會促使磷酸化ATM的增加，意味著lycorine具有DNA 損傷能力進而引發細胞週期停滯。另一方面，我們也發現lycorine不會活化細胞自噬，然而當以Atg5-knock out的方式抑制細胞自噬時，原本lycorine誘導之細胞凋亡會大幅減少，代表自噬作用仍有參與在lycorine引發的細胞凋亡中。上述研究結果表明了 lycorine在細胞凋亡、細胞週期、細胞自噬方面的藥理作用，也顯示出lycorine極具潛力發展為膀胱癌的治療藥物。