探討組蛋白去乙醯酵素8於乳癌生成之角色及其在乳癌治療上的應用

近年來，乳癌的高發生率已經受到全世界越來越多的關注，第一類組蛋白去乙醯酶 (Class I HDACs) 的過度表現則被認為是造成乳癌的原因之一。在本研究中，我們發現有25%的乳癌患者其腫瘤組織部位的HDAC8 mRNA表現量高於其正常乳房部位1.5倍以上。由臺北醫學大學生藥所黃偉展副教授實驗室所提供之半合成lovastatin衍生物-D compound因具有HDAC8活性的抑制作用，故可能在乳癌藥物的開發上作為一潛力先驅藥物。D compound具有抑制MDA-MB-231乳癌細胞爬行之能力，並具有抑制MDA-MB-231、MCF-7、及T47D三株乳癌細胞存活率之作用，其IC50 (可抑制50%細胞存活率之藥物濃度) 依序分別為16.03μM、20.73 μM、及29.53 μM。利用流式細胞儀分析之結果顯示D compound可降低細胞增生能力，並造成細胞週期G0/G1期停滯。另外，藉由偵測細胞中γ-H2AX及cleaved-PARP蛋白之程度，則顯示D compound會誘發去氧核醣核酸損害 (DNA damage) 及細胞凋亡。在MDA-MB-231細胞中，D compound會誘發大量活性氧化物 (reactive oxygen species, ROS) 的產生，並且導致一系列DNA損壞反應途徑 (damage response pathway) 中蛋白質的磷酸化，如：ATM、Chk1、Chk2、p53、H2AX，以及p21蛋白的表現，故推測可能是造成DNA損害及細胞存活率降低的主要原因。總而言之，lovastatin新穎衍生物D compound可能藉由抑制HDAC8活性而抑制MDA-MB-231細胞爬行之能力，並透過增加ROS的程度及DNA損害造成細胞週期停滯，因此在乳癌上或許具有抗癌之潛力。