口服脈衝式藥物傳遞系統之處方研發與評估

本實驗以開發單室錠劑(甲磺酸多薩坐辛)與圓粒(鹽酸普潘奈)劑型之脈衝式藥物傳遞系統為目的。單室錠劑系統之製備，係以不同黏度之羥丙基甲基纖維素(HPMC)製備三種錠片(A：HPMC 50+4000 cps, B: E10M和C: K100M)再以羥丙基甲基纖維素(黏度值6)塑化之乙基纖維素半透膜衣，來包覆而成不同膜衣厚度。進而評估添加水量影響羥丙基甲基纖維素溶解程度。以槳式溶離裝置，分別於75、100與150轉速及使用四種不同溶離液(酸鹼值1.2、6.8緩衝溶液、去離子水和氯化鈉溶液)進行評估藥物溶離釋出情形。依藥物溶離實驗結果顯示，三種不同黏度之錠劑置於去離子水溶液中，當轉槳轉速增加而藥物釋出量亦增加；若羥丙基甲基纖維素黏度增加則釋出減緩。又藥物在三種不同離子強度的NaCl溶離液中相較於去離子溶離液中藥物釋出量明顯地提升。以核心A與核心B在酸鹼值1.2之藥物溶離率皆慢些。但在酸鹼值6.8時之藥物溶離率較在去離子水溶液時快些。然而，核心C在以上三種溶離液中，下藥物釋出速率相近且慢於核心A與核心B錠片。包覆膜衣錠片之藥物溶離率顯示，控釋膜衣受滲透壓和膨脹作用造成膜衣破裂，則藥物釋出前之滯後時間，並不受溶離液酸鹼值與轉槳轉速之影響。滯後時間，隨包覆膜衣量之增加而延長卻因添加親水性羥丙基甲基纖維素塑化劑與添加水量於膜衣溶液而縮短；而滯後時間增加隨氯化鈉濃度之增加。此外，在滯後時間藥物之釋出速率受到羥丙基甲基纖維素凝膠化程度與溶離液離子強度影響。在單室圓粒系統部分，本研究試圖開發具有降低藥物通過胃腸道時間與酸鹼值影響性之及時控釋劑型。以鹽酸普潘奈為模式藥物與Innopran® XL為對照商品，並將藥物直接包覆於糖蕊或以間質型材料添加滲透劑利用擠出搓圓法製備藥物圓粒，乃選用水不溶性乙基纖維素與速率控制非酸鹼值依賴性Eudragit® RS之聚合物材料作為控釋膜衣並包覆於藥物圓粒上。其特點是對於脈衝式釋放曲線之釋放速率與滯後時間在模擬胃腸道緩衝液中，其酸鹼值改變不具依賴性。實驗結果顯示，於Eudragit® RS添加30%檸檬酸三乙酯且包覆量為20%時，其滯後時間與對照商品接近但其釋放速率較慢些。然而，利用乙基纖維素作為控釋膜衣添加羥丙基甲基纖維素作為塑化劑，雖未觀察到藥物圓粒有滯後時間，但其與對照商品有相似之釋放曲線。換言之，以包覆不同量之Eudragit® RS作為控釋膜衣之間質型藥物圓粒，可調節脈衝式預期釋藥的滯後時間，並達成不受酸鹼值改變之及時控釋作用。然而，基於此滯後時間只在5小時範圍之內，並無法滿足臨床使用上之需求性。若添加滲透劑(氯化鈉或乳糖)於間質型藥物圓粒，並利用Eudragit® RS包覆不同量之膜衣，則能有效地延長脈衝式預期之釋藥曲線滯後時間達15小時且具有不受酸鹼值改變之及時控釋作用。預期在臨床上可滿足實際需要並降低藥物通過胃腸道時間與酸鹼值之影響性。