5,6,7-trimethoxyindoles 和 5,6,7-trimethoxy-2-oxoindoles 抗癌化合物之合成和結構活性關係研究

目前具有發展性的抗癌藥物是antimitotic agents；例如 taxanes 和 vinca alkaloids。但是以上化合物具有生理毒性、複雜合成、抗藥性以及繁複的分離方式問題，所以科學家想發展新的 antimitotic agents 來克服以上問題。根據文獻，Combretastatin A-4 [ cis-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl) ethane; CA4] 是目前最有發展性的物質。它主要是結合至colchicine binding domain，它主要作用是可以快速使微管束快速depolymerization，因此改變血管內皮細胞形狀，封閉已存在的腫瘤血管，最後促使癌細胞缺乏氧和養份而死亡。
Combretastatin A-4P(CA4P, ZYBRESTATTM)是目前發展快速的VDA。因此很多藥化學家模仿它的形狀，創造許多的新的相似物。因此，在設計活性分子的結構，同樣基於 bioisosterism 的概念，將 A ring 改變，來進行研發具有活性的分子。我們以五環的方式，在空間上形成與 CA4 相似的結構，形成5,6,7-trimethoxyindoles和5,6,7-trimethoxy-2-oxoindoles系列，以期待具有生物活性。針對這兩個主結構，進行修飾。
在主結構5,6,7-trimethoxyindole上，我們以各種aryl, aroyl, arylthio, benzyl, arylsufone等修飾3位，形成化合物1-8；另外以各種substituted benzyl/heterocyclic group等修飾1位，形成化合物9-15。在主結構5,6,7-trimethoxy-2-oxoindole上，我們將之接上各種substituted benzyl/heterocyclic aldehyde等修飾主結構，形成化合物16-23。以上化合物等來進行人類口腔癌細胞的抑制活性測試(IC50)。
從活性結果從顯示在以5,6,7-trimethoxy-2-oxoindole為主體的化合物，不論接上何種基團活性都大於10 μM。而在5,6,7-trimethoxyindole骨架的3號位置做修飾，活性約在IC50 > 2,5 μM. 其indole環上1號位置以aryl 官能基做修飾，其活性是在這三個系列中，活性較佳的。例如以化合物11和13，其抑制口腔癌細胞生長之為31nM和17nM。