合成及生物評估表觀基因靶向劑

題目：合成及生物評估表觀基因靶向劑
表觀遺傳事件對癌症發病機制是相當關鍵的，針對表觀遺傳機制的療法代表了一種新的癌症治療策略[1]。表觀遺傳標靶藥物（Epigenetic targeting drugs；ETDs）目標鎖定可能與癌症相關的基因之異常的表觀遺傳修飾，並且在增強化療效果上表現出顯著的希望，特別是在固態腫瘤中。隨著表觀遺傳學的知識越來越明確理解和進步，表觀遺傳標靶藥物已成為藥物化學家最關注的領域，另外人們越來越關注表觀遺傳標靶雙效抑制劑的設計。考慮到涉及訊號網絡之間的多次交叉調控的癌症治療之抑制劑近年來已經引起相當大的關注，在此背景下，本研究進行雙效抑制劑合理設計、合成和生物活性評估。組蛋白去乙醯化酶（Histone deacetylases；HDAC）是調節表觀遺傳異常之具潛力的靶標，且已證明與許多致癌基因和腫瘤抑制因子最終誘導改變基因表達相關。已知HDAC抑制劑可誘導乙醯化並抑制ATP結合和HSP90的分子伴侶(chaperon)功能，最終促進人類血癌細胞中促存活客戶蛋白(prosurvival client proteins)的降解。這些因素使我們想合成一個平衡且同時抑制HDAC和HSP90兩標靶之抑制劑。結構骨架合理設計是以探索已知的HDAC和HSP90抑制劑的結構共通性作為基礎。所設計之合成物通過多步合成得到並評估體外細胞毒性及HDAC和HSP90之抑制能力。生物活性結果得知N1-（1-（2,4-二羥基-5-異丙基苯甲醯基）吲哚?-5-基）-N8-羥基辛二醯胺(MPT0G570；II-48)作為HDAC6/HSP90之雙效抑制劑。化合物II-48對HDAC6及HSP90展現顯著的抑制效果，IC50 值為1.15 nM(HDAC6) 及46.3 nM(HSP90)。化合物II-48對HDAC6具高選擇性，較HDAC1、HDAC3及HDAC8高出113、139及246倍，對於人類肺腺癌細胞株A549、人類結腸直腸癌細胞株HCT116、血癌細胞株HL60及EGFR T790M突變型肺癌細胞株H1975具有顯著的細胞毒性作用，其GI50值範圍為0.91-1.61 μM。另一個重要的發現是化合物N1-（1-（2,4-二羥基-5-異丙基苯甲醯基）吲哚?-5-基）-N4-羥基琥珀醯胺(II-44）作為治療NSCLC具有顯著潛力的HSP90抑制劑（IC50 = 49.3 nM）。受到這些有希望的結果起發下，合成了1-芳基異吲哚?-異羥肟酸並且與相對應之吲哚?(indoline)系列比較生物活性，此結果中我們發現一些衍生物與異吲哚?(isoindoline)系列化合物有類似生物活性。在這兩系列中，無法推斷細胞生長抑制作用與連接鏈長度之間具相關性，由於連接鏈中亞甲基的添加或去除不能得到一致的結果。進一步延伸設計策略及合成雙效表觀遺傳標靶試劑，其基於先前報導到合併研究中使用相關的靶標之抑制劑時觀察到協同作用。對所設計的合成物之體外試驗得到一些化合物能夠誘導相關靶標的雙效抑制。異種移植模型中的體內試驗發現了雙效抑制劑的抗增殖作用。