設計與合成以吲哚/喹啉類緣物作為抗癌藥物

組蛋白去乙醯酶 (histone deacetylase，HDAC) 的功能主要是藉由移除組蛋白以及非組蛋白之蛋白質上的乙醯基來調控多種細胞功能。多年來已有許多研究證實組蛋白去乙醯酶的過度表現對於癌症有著密切的關聯性，包含影響其細胞分化、增生以及細胞凋亡等，所以對於抗癌藥物的發展，是非常具有淺力的標靶。
目前為止，組蛋白去乙醯酶抑制劑已廣泛單一使用或是與傳統化療藥物合併使
近年來，有研究學者發現具有選擇性之組蛋白去乙醯酶6之抑制劑除了展現抗癌活性外，同時可下降心臟方面之副作用，故在本次研究中以設計蛋白去乙醯酶6之抑制劑為主，並分為兩部分討論。
首先第一部分之設計原理，是根據目前市面與臨床試驗中 hydroxamic acids類的HDAC抑制劑，可以發現hydroxamic acid之官能基團會與HDAC之鋅離子的結合位產生鍵結，是抑制HDAC活性的主要機轉來源；另外根據市面上小分子抗癌藥物的發展與實驗室的經驗，含氮雜環時常作為藥物的中心結構。所以本論文將探討以吲哚及吲哚啉作為主架構，在N-1置入不同取代基，並嘗試在雜環之C-4至C-6上連接hydroxamic acids之官能基，以此合成一系列之化合物67-78，並且了解HDAC抑制劑之結構修飾與活性之間的相關性，結果顯示以化合物67之活性為最佳(HDAC 6 IC50 = 0.219μM)，但相較於對照組化合物7則明顯活性下降，雖然活性結果不如預期，但可針對本次修飾之發現做後續之探討及改善。
另一部份，本論文則是對於實驗室已合成且擁有抗癌活性之化合物84進行修飾，嘗試改變其結構中之吲哚環，以此合成化合物85-87，並討論其中心結構的改變對於活性之影響性。由於此部分尚在進行中，期望能在未來完成這一部分的研究。